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.2011年8月；141（2）：588-98，598.e1-2。
doi:10.1053/j.gastro.2011.04.047。 Epub 2011年4月28日。

肠神经密度与肠道炎症的严重程度有关

卡拉·格罗斯·马戈利斯 1, 科雷·斯特瓦诺维奇, 尼玛·卡拉穆兹, 紫杉里, 安库·阿胡贾, 法比安·杜特雷, 弗吉尼亚·索曼, 粉砂质阿尔克梅内, 迈克尔·戴维·格尔森
附属公司

肠神经密度与肠道炎症的严重程度有关

卡拉·格罗斯·马戈利斯等人。 胃肠病学. 2011年8月.

摘要

背景和目标：据报道，炎症性肠病或肠神经节瘤病患者肠道炎症区域的肠神经元增多。我们不可能确定这种超神经支配是在肠道炎症之前发生的，是由肠道炎症引起的，还是与人类肠道炎症的严重程度有关，所以我们在小鼠中研究了这一过程。

方法：为了确定肠道神经元的密度是否决定炎症的严重程度，我们研究了肠道神经系统中神经元数量大于正常值（NSE-noggin小鼠，在神经元特异性烯醇化酶启动子的控制下过度表达noggin）或小于正常值（Hand2（+/-）小鼠）的转基因小鼠。用三硝基苯磺酸或右旋糖酐硫酸钠诱导结肠炎，并将Hand2（+/-）和NSE-noggin小鼠与野生型同窝鼠的炎症强度进行比较。

结果：Hand2（+/-）小鼠每种类型结肠炎的严重程度（基于存活率、症状和组织学评分；编码促炎分子的基因在肠道的表达；中性粒细胞弹性蛋白酶和p50核因子κB的水平）显著降低，而NSE-noggin动物的严重程度显著增加。在使用2,4-二硝基-1-氟苯诱导的小鼠耳部延迟型超敏反应（水肿、T细胞和中性粒细胞浸润，或白细胞介素-1β、干扰素-γ或肿瘤坏死因子-α的表达）的严重程度方面，两种小鼠均与野生型小鼠不同。因此，转基因对炎症的影响仅限于胃肠道。

结论：小鼠肠道炎症的严重程度与肠道神经支配的密度有关。因此，肠道神经系统发育异常可能是炎症性肠病的发病机制之一。

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图1
图1。TNBS诱导的结肠炎的发病率和死亡率在手牌2+/−老鼠
A.时间-行动曲线，显示TNBS后总临床得分随时间的变化。使用双向方差分析测试天数和基因组的显著性(手牌2+/−与重量)作为变化的来源。B.死亡率（n=6只小鼠/组）。C-E.体重减轻（C）、粪便血（D）和粪便稠度（E）的时间作用曲线。再次使用双向方差分析来测试天数和基因组作为变异来源的重要性。结肠炎的严重程度在重量比中的手牌2+/−所有测量参数的动物。
图2
图2。在TNBS诱导的结肠炎期间，编码炎症相关分子的转录物在结肠中的含量较少手牌2+/−老鼠比在重量室友
A.聚焦微阵列中的基线表达。WT小鼠中转录物的丰度在纵坐标上以对数形式绘制，作为相同转录物丰度的函数手牌2+/−小鼠在横坐标上以对数绘制。中心线表示数据的最佳拟合，上下平行线表示95%的置信限。一个趋化因子（C-C基序）配体8（高于95%置信上限的圆圈）在重量比中的手牌2+/−室友。基线检查的所有其他基因在重量和手牌2+/−冒号。B.TNBS诱导的结肠炎；如图A所示的数据。许多基因（低于95%置信下限的填充圆圈）在重量比Hand2+/−老鼠。C.在TNBS诱导结肠炎后，编码TNFα、趋化因子（C-C基序）受体5和IFNγ的转录物的丰度在重量比中的手牌2+/−老鼠。D.ELISA测定的IL1β、IL6和TNFα水平在重量比中的手2+/−老鼠。
图3
图3。炎症标志物水平在手牌2+/−比中的重量老鼠
在构成条件下和TNBS诱导的结肠炎后，通过免疫印迹法定量小鼠结肠中的P50 NFκB和中性粒细胞弹性蛋白酶。A.代表性免疫印迹。GAPDH=装载控制。B.控制条件下和TNBS诱导结肠炎后结肠中中性粒细胞弹性蛋白酶与GAPDH的比值。中性粒细胞弹性蛋白酶在TNBS诱导的结肠炎中的增加手牌2+/−<<重量老鼠。构成条件下和TNBS诱导结肠炎后结肠中的C.p50 NFκB与GAPDH的比值。TNBS诱导结肠炎期间p50 NFκB的增加手2+/-<<重量老鼠。
图4
图4。TNBS诱导的结肠炎的发病率和死亡率在NSE-noggin基因老鼠
采用双向方差分析测试天数和基因组（NSE-noggin vs WT）作为结肠炎临床测量变异来源的重要性（n=6只小鼠/组）。A.临床总得分的时间-作用曲线。B.死亡率。C.总分组成部分的时间-作用曲线，包括体重减轻、粪便血和粪便稠度。结肠炎的严重程度在NSE-noggin基因比中的重量动物的总分、体重减轻、粪便血和粪便稠度。D-F.TNBS诱导结肠炎的组织学证据NSE-noggin基因小鼠>>WT窝友；表现为总分、隐窝损伤和溃疡。D。重量结肠；TNBS诱导结肠炎后7天。炎症症状轻微。E.公司。NSE-noggin基因结肠；TNBS诱导的结肠炎后7天。粘膜溃烂（箭头所示），可见炎症细胞的粘膜下浸润（E；箭头）。F.数据量化。标记=100μm（D和E左侧）和20μm（E右侧）。mm=粘膜肌层。
图5
图5。在TNBS诱导的结肠炎期间，与炎症相关的分子在结肠中大量表达NSE-noggin基因比中的重量老鼠
A.聚焦微阵列中的组成表达。大量的转录本重量小鼠在纵坐标上以对数方式绘制，作为中相同转录物丰度的函数NSE-noggin基因小鼠在横坐标上以对数绘制。中心线表示数据的最佳拟合，平行线表示95%的置信限。阵列中包含的任何基因的表达均无显著差异。B.TNBS诱导的结肠炎。数据如图A所示。30个基因（高于95%置信上限的填充圆圈）在NSE-noggin基因老鼠比在重量室友。C-E.NSE-noggin小鼠IL-1β（C）、IL-6（D）和TNFα（E）的水平均显著高于WT小鼠。
图6
图6。炎症标记物水平在NSE-noggin基因比中的重量老鼠
A.代表性免疫印迹。GAPDH=装载控制。B.结肠中中性粒细胞弹性蛋白酶与GAPDH的比值NSE-noggin基因和重量在构成条件下，小鼠之间没有显著差异，但在TNBS诱导的结肠炎后NSE-noggin基因>>重量老鼠。C.p50 NFκB的组成水平NSE-noggin基因和重量小鼠无显著差异。TNBS诱导结肠炎后p50 NFκB的增加NSE诺金>>重量老鼠。
图7
图7。在这两个方面，肠外炎症的严重程度与WT不同手牌2+/−也不是NSE-noggin基因老鼠
用DNFB诱导1耳DTH。对侧车耳作为对照。A.与WT和NSE-noggin小鼠相比，DNFB诱导的耳朵厚度变化。处理过的DNFB对对照果穗的预处理率与1无显著差异；NSE诺金≈重量.治疗后一天，DNFB治疗组>>对照组耳朵再次肿胀，NSE-noggin基因≈重量.B.与重量和中手牌2+/−老鼠。处理过的DNFB对对照果穗的预处理率与1无显著差异；手牌2+/−≈重量.治疗后一天，DNFB治疗组>对照组耳朵肿胀；再一次，手牌2+/−≈重量DNFB诱导DTH后一天，.C、D.T细胞和中性粒细胞浸润。免疫细胞化学证实的CD3+T细胞（图7C）和中性粒细胞弹性蛋白酶+中性粒细胞（图7D；插图见上图）。密度（每毫米2)所有动物经DNFB处理的>>对照耳朵中的T细胞和中性粒细胞数量；然而，两者的密度NSE-noggin基因也不是手牌2+/−小鼠与WT同窝小鼠有显著差异。标记物=100μm（CD3）和20μm（中性粒细胞弹性蛋白酶）。
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