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.2011年7月；121(7):2750-67.
doi:10.1172/JCI45014。

人类三阴性乳腺癌亚型的鉴定和选择靶向治疗的临床前模型

布莱恩·德莱曼 1, 约书亚·A·鲍尔, 席晨, 梅琳达·E·桑德斯, Bapsi脉轮变形金刚, Yu Shyr先生, 詹妮弗·彼得波尔
附属公司

人类三阴性乳腺癌亚型的鉴定和选择靶向治疗的临床前模型

布莱恩·德莱曼等。 临床研究杂志. 2011年7月.

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度多样化的癌症，为了更好地确定基于分子的治疗方法，分型是必要的。在这项研究中，我们分析了21个乳腺癌数据集的基因表达（GE）谱，并确定了587例TNBC病例。聚类分析发现6个TNBC亚型显示独特的GE和本体，包括2个基底样（BL1和BL2）、一个免疫调节（IM）、一间充质（M）、一种间充质干样（MSL）和一个腔雄激素受体（LAR）亚型。此外，GE分析使我们能够确定代表这些亚型的TNBC细胞系模型。预测的“驱动”信号通路在这些细胞系模型中以药理学为目标，作为对不同GE特征的分析可以告知治疗选择的概念证明。BL1和BL2亚型具有较高的细胞周期和DNA损伤反应基因表达，代表性细胞系优先对顺铂反应。M和MSL亚型在上皮-间充质转化的GE中富集，生长因子途径和细胞模型对NVP-BEZ235（一种PI3K/mTOR抑制剂）和达沙替尼（一种abl/src抑制剂）有反应。LAR亚型包括无复发生存率降低的患者，其特征是雄激素受体（AR）信号。LAR细胞系对比卡鲁胺（AR拮抗剂）唯一敏感。这些数据可能有助于生物标记物选择、药物发现和临床试验设计，从而使TNBC患者与适当的靶向治疗相一致。

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数字

图1
图1。筛选GE数据集以识别TNBC。
(A类)分析流程图。人类乳腺癌GE图谱（培训=2353，验证=894）在单个数据集中进行标准化采用双模滤波器进行选择急诊室，公共关系、和HER2型GE的阴性样本，导致386个样本训练集和三阴性验证集中的201个样本表型。对训练集进行k-means聚类代表训练集中TNBC亚型的特征用于预测独立验证集中每个TNBC配置文件的最佳子类型。GSE-A公司在培训和验证集上执行，以确定丰富的规范每个TNBC亚型的通路。(B类)直方图显示了分布以及使用相对急诊室，公共关系，和HER2型GE液位（对数2)和双峰拟合以识别TN肿瘤样本。虚线表示位于用于选择控件的阳性表达峰值C类.(C类)386个TNBC相对于5个TNBC的GE热图表示IHC验证了每个ER、PR和HER2的控制。
图2
图2。TNBC亚型的鉴定。
(A类)显示组成的轮廓图(n个=肿瘤数量）和TNBC上k均值聚类的稳定性（平均宽度）训练套件。s（I）>0的团簇被认为是稳定的。(B类)一致性聚类显示样本的稳健性基于k均值多次迭代（×1000）的分类聚类(C类)CDF描述了给定簇数（k）的一致性矩阵。(D类)最佳面积相对变化点的簇数为7CDF图下的（Δ）不随k的增加而变化。(E类)用图形描述基本原理的主成分分析TNBC集群之间的GE差异。集群（子类型）命名为展示。
图3
图3。TNBC亚型中的GE模式是可复制的。
显示相对GE（log）的热图2，–3至3）顶级差异表达基因(P（P）<0.05）训练集中的亚型（左）和相同的差异表达基因用于预测验证集（右）中最适合的TNBC子类型。重叠的基因本体论（GO）术语，用于GSE-A确定的培训和验证集显示在热图。
图4
图4。类碱性TNBC亚型对DNA损伤因子有不同的敏感性。
集成电路50用PARP抑制剂处理的TNBC细胞系的值(A类)绒毛膜(C类)奥拉帕林，或(E类)顺铂72小时。误差条反映了3个独立实验的SEM。图中各条横线上方的黑色水平线表示未能实现IC50在最高剂量的veliparib（30μM）、olaparib（100μM）或顺铂（30μM）。携带BRCA1或BRCA2突变的细胞系（粉红色）显示在图表。点图显示了PARP抑制剂药物敏感性的对数分布(B类)绒毛膜(D类)奥拉帕林，或(F类)顺铂在基底样亚型（BL=BL1+BL2）、间质样亚型（ML=M+MSL）和LAR亚型。点中的黑色水平条图中显示了平均IC50对于每个子类型*从统计角度来看IC的显著差异50BL值与ML值的比较(P（P）=0.017）和LAR(P（P）=0.032），如由Mann-Whitney确定U型测试。
图5
图5。LAR TNBC亚型对AR和Hsp90抑制剂的敏感性差异。
集成电路50用(A类)比卡鲁胺或(C类)Hsp90抑制剂17-DMAG持续72小时。比卡鲁胺上方的黑条表示未能实现IC50。热图显示相对AR表达式（日志2)跨TNBC细胞系。点图显示的是药物敏感性(B类)比卡鲁胺或(D类)17-DMAG英寸基底样（BL=BL1+BL2）、间质样（ML=M+MSL）和LAR子类型。点图中的黑色水平条表示平均IC50对于每个子类型*统计上的显著差异集成电路50LAR值与BL值(P（P）=0.007）或毫升(P（P）=0.038）比卡鲁胺和LAR对BL和ML后(P（P）=0.05）17-DMAG处理后，根据曼·希特尼U型测试。
图6
图6。间充质样TNBC亚型对达沙替尼和NVP-BEZ235敏感。
集成电路50经处理的每个TNBC细胞的值(A类)达沙替尼或(C类)NVP-BEZ235 72小时。具有皮克3卡PTEN突变（红色）或缺失（蓝色，圆形指示突变）显示在NVP-BEZ235图形下方。点图显示药物敏感性对数分布(B类)达沙替尼或(D类)类基底亚型中的NVP-BEZ235（BL=BL1+BL2），间充质样亚型（ML=M+MSL）和LAR。中的黑色水平条点图表示平均IC50对于每个子类型。*IC的统计显著差异50BL值与ML值(P（P）=0.020）当用达沙替尼和ML与BL治疗时(P（P）=0.001）和LAR与BL(P（P）=0.01）当根据Mann-Whitney的测定，用NVP-BEZ235处理U型测试。
图7
图7。根据TNBC亚型建立的异种移植瘤对顺铂、比卡鲁胺和NVP-BEZ235表现出不同的敏感性。
携带已建立肿瘤的裸鼠（25-50 mm三)来自类玄武岩（HCC1806和MDA-MB-468）、LAR（SUM185PE和CAL-148），或用顺铂（红色）、，比卡鲁胺（紫色）、NVP-BEZ235（绿色）或车辆（蓝色）约3周。连续肿瘤体积（mm三)在指定日期进行测量。每个数据点代表16个肿瘤的平均肿瘤体积；误差线代表SEM。
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