Human regulatory T cells with alloantigen specificity are more potent inhibitors of alloimmune skin graft damage than polyclonal regulatory T cells

doi:10.1126/scitranslmed.3002076

.2011年5月18日；3（83）：83ra42。

doi:10.1126/scitranslmed.3002076。

具有同种抗原特异性的人类调节性T细胞比多克隆调节性T淋巴细胞更能有效抑制同种免疫皮肤移植损伤

佩文德·萨古¹, 尼瓦·阿里, 加里玛·加格, Frank O雀巢, 罗伯特·莱克勒, 乔瓦娜·隆巴迪

附属公司

PMID： 21593402
预防性维修识别码：项目经理3776382
内政部： 10.1126/平方米。3002076

具有同种抗原特异性的人类调节性T细胞比多克隆调节性T细胞更能抑制同种免疫性皮肤移植物损伤

佩文德·萨古等。科学转化医学. 2011.

.2011年5月18日；3（83）：83ra42。

doi:10.1126/scitranslmed.3002076。

作者

佩文德·萨古¹, 尼瓦·阿里, 加里玛·加格, Frank O雀巢, 罗伯特·莱克勒, 乔瓦娜·隆巴迪

附属

¹MRC移植中心，伦敦国王学院，英国伦敦SE1 9RT。

PMID： 21593402
预防性维修识别码：项目经理3776382
内政部： 10.1126/scitranslmed.3002076

摘要

免疫系统的移植排斥反应是移植失败的主要原因。终身免疫抑制可降低移植排斥反应的发生率；然而，非特异性免疫抑制导致对感染和癌症的敏感性增加。调节性T细胞（T（regs））抑制免疫系统的激活并诱导耐受，目前正在评估其在临床移植中的应用。引入移植受体的体外扩增的多克隆T（regs）改变了T效应细胞与T（regs）的平衡；然而，实验数据表明同种异体抗原特异性T（regs）在预防移植排斥反应方面更有效。我们开发了一种基于激活标记CD69和CD71的共表达来富集同种抗原特异性人类T（regs）的方法。这些T（regs）在体外很容易扩增，并表现出强大的抗原特异性抑制。在人源化小鼠同种异体免疫介导的人类皮肤移植损伤模型中，与多克隆T（regs）相比，同种异体抗原特异性T（reg）导致皮肤组织损伤的临床相关指标显著降低，恢复了与健康皮肤相当的组织学。这种人类同种异体T（reg）选择方法应适用于临床。与多克隆T（regs）相比，同种抗原特异性T（regs）的体内疗效有所提高，这表明产生具有明确抗供体同种特异性的“定制”T（regs）可能会改善目前临床免疫治疗的实践。

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数字

图1
人类T细胞筛查_规则流式细胞术检测活化标记物。(A类)人类T_法规从整个CD4中分离出来⁺磁珠筛选外周血T细胞（CD4⁺CD25型⁺)或细胞分类（CD4⁺CD25型⁺CD127型^低/−)并通过每种方法分别富集至~90%和98%的纯度。数据代表了九个独立实验。(B类)新分离T的表型_法规和自体T_效率（CD4⁺CD25型^负极)采用流式细胞术进行研究，分析典型T细胞_规则标记和激活标记的基础表达。(C类)汇总数据，绘制平均值±SD(n个= 6). (D类)纯化T细胞表达T细胞活化标记_法规和自体T_效率用CD3CD28珠进行多克隆刺激1至5天后。数据代表了六个实验。

图2
T的分析_规则激活标记物调节对直接途径异基因刺激的反应。(A类)T型_法规和自体T_效率与成熟的异基因CD1c培养⁺DC持续1至5天。通过流式细胞仪分析激活标记的表达，并将其表示为体外刺激后激活标记阳性细胞相对于未刺激细胞的百分比变化（Δ）（图1B）。绘制的数据显示平均值±SD(n个= 7). (B类)多克隆和异基因刺激导致T细胞同时表达CD69和CD71_法规数据代表了12个独立实验。(C类)通过向培养物中添加αHLA-DRβ1阻断抗体，可抑制异基因刺激诱导的CD69和CD71上调，但不影响多克隆刺激培养物中的表达。数据代表了四个实验。(D类)CD69的详细分析⁺CD71型⁺吨_规则异基因刺激后的表型（4天）。插图显示激活的T_规则表型通过激活的细胞簇反映在细胞培养中(n个= 4).

图3
CD69型⁺CD71型⁺强效同种异体抗原特异性T的富集_法规. (A类)激活的同种异体抗原（供体）或多克隆（CD3CD28）的抑制功能（CD69⁺CD71型⁺)T型_法规5天后通过体外CFSE稀释试验进行测试（上部面板）。流式细胞术数据在线条图（下面板）中总结为T介导的增殖抑制百分比_法规自体CD4⁺CD25型^负极吨_效率用供体或HLA-二聚体3刺激^第个缔约方跟单信用证。(B类)五项独立实验的总结显示了富集的同种异体抗原激活的CD69的抑制能力⁺CD71型⁺吨_法规和非活化CD69^负极CD71型^负极吨_法规对抗主要同种异体刺激物或3^第个政党别激因素。(C类)激活的T数_法规通过细胞分选进行分离，在体外培养4至6周后，经过几次T_规则线。(D类)T的维护_规则两种不同抗原特异性T的标记表达_规则体外扩增后的株系（t1和t2），以及刺激T细胞（佛波醇12-肉豆蔻酸13-醋酸盐/离子霉素）后IFN-γ和IL-17的表达_法规FoxP3的高表达由扩张的T细胞维持_法规，与多克隆激活T相比_效率，表达中间产物FoxP3。(E类)同种异体抗原特异性T_法规富含CD69⁺CD71型⁺体外扩增6周后保持抗原特异性抑制功能。自体T细胞抑制百分比_效率供体同种异体抗原特异性T的增殖_法规（AgS-T_法规)，对主要同种异体刺激物的反应或3^第个派对模拟在直方图中突出显示。数据代表了三种独立的分析。使用配对Student’st吨测试**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001.

图4
富集供体同种抗原特异性和多克隆T的评估_规则具有人源化同种异体皮肤损伤小鼠模型的功能。(A类)人类皮肤供体同种异体抗原特异性（AgS-T）的产生策略_法规)和多克隆（Pc-T_法规)T型_法规并用人源化异基因CD4小鼠模型在体内评估其保护功能⁺NOD/scid/IL-2Rγ中T效应介导的同种异体组织损伤^−/−（NSG）和BALB/c抹布2^−/−γ*c（c）*^−/−菌株。(B类)动物接受PBS（Nil）或5×10后4周供体或异体移植人类皮肤的组织学评估⁶同种异体人类T效应器（T_效率). 人类CD45染色显示强烈的T_效率浸润，局部位于皮肤-表皮交界处（箭头所示）。表皮基底层细胞Ki67阳性，表明角质形成细胞过度增殖。总花素表达缺失显示T细胞的表皮屏障功能障碍_效率-治疗动物。

图5
抗原特异性T对同种异体皮肤移植免疫损伤的更有效保护_法规比多克隆T_法规. (A类)仅接受PBS小鼠的人皮肤移植（无），5×10⁶仅T效应器（T_效率)，或与1×10组合使用⁶供体特异性（AgS）或多克隆（Pc）T_法规4周后，通过对同种异体皮肤进行染色来分析人类CD45、Ki67和总花苷(B类到E类)皮肤移植的更详细特征，检查（B）Ki67的表皮角质形成细胞表达，（C）TUNEL⁺真皮浸润细胞核，（D）人CD31真皮微血管，（E）CD3检测⁺福克斯P3⁺吨_法规在血管周围进行真皮浸润。显示了每个治疗组的代表性免疫荧光图像（高倍放大的插入图像）。(F类到我)每个同种异体移植物三到五个独立视野的定量组织学分析，其中绘制的线代表平均值(n个=每个治疗组6只动物，汇集来自两个独立实验的数据）**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*<0.001，Kruskal-Wallis检验。CD3的量化⁺福克斯P3⁺细胞表示为总CD3的比率⁺细胞按视野定量，并通过单因素方差分析进行统计比较。

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[3] Lamb KE，Lodhi S，Meier-Kriesche HU。美国长期肾移植存活率：一项关键的重新评估。美国《移植杂志》。2011年；11:450–462。-公共医学

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