Exhaustion of tumor-specific CD8⁺ T cells in metastases from melanoma patients

doi:10.1172/JCI46102

.2011年6月；121(6):2350-60.

doi:10.1172/JCI46102。 Epub 2011年5月9日。

黑色素瘤患者转移瘤中肿瘤特异性CD8~+T细胞的耗竭

卢卡斯·拜奇¹, 佩特拉·鲍姆盖特纳, 埃斯特尔·戴夫雷, 苏尼尔·拉加夫, 阿曼丁·莱加特, 莱蒂西娅·巴巴, 塞巴斯蒂安·维科夫斯基, 哈尼法·布佐伦, 巴特·德普兰克, 罗美洛, 纳塔莉·鲁弗, 丹尼尔·斯佩塞

附属公司

PMID： 21555851
预防性维修识别码：项目经理3104769
内政部： 10.1172/JCI46102

黑色素瘤患者转移瘤中肿瘤特异性CD8~+T细胞的耗竭

卢卡斯·拜奇等。临床研究杂志. 2011年6月.

.2011年6月；121(6):2350-60.

doi:10.1172/JCI46102。 Epub 2011年5月9日。

作者

附属

¹瑞士洛桑路德维希癌症研究所临床肿瘤免疫生物学室。

PMID： 21555851
预防性维修识别码：项目经理3104769
内政部： 10.1172/JCI46102

摘要

在慢性病毒感染中，CD8+T细胞会出现功能缺陷，并表现出多种分子改变。相比之下，人们对小鼠和人类自身和肿瘤特异性CD8+T细胞知之甚少。在这里，我们测定了黑色素瘤患者肿瘤特异性CD8+T细胞的分子特征。在接种CpG和黑色素瘤抗原Melan-A/MART-1肽的患者的外周血中，我们发现功能性效应T细胞群，对持续性疱疹病毒（EBV和CMV）具有特异性的T细胞只有微小但显著的差异。相反，从黑色素瘤患者转移瘤中分离出的Melan-A/MART-1特异性T细胞表达大量与T细胞衰竭相关的基因。确定的耗竭曲线显示出广泛的分子变化。我们的数据表明，循环中的效应细胞和肿瘤环境中的衰竭细胞显著共存。功能性T细胞损伤由抑制性受体和进一步的分子途径介导，它们是癌症治疗的潜在靶点。

PubMed免责声明

数字

**图1。黑色素瘤患者和健康献血者之间的天然和病毒特异性T细胞没有显著差异。**
(A类和B类)基因芯片上所有基因探针的火山图显示了表达差异和*P（P）*幼稚T细胞的值（健康供体[HD]与患者的比值；A类)或EBV特异性T细胞（健康供者与患者；B类). 每个点代表1个基因探针。(C类)淋巴细胞用A2/EBV BMLF1染色_280–288四聚体与抗CD8、抗CD45RA和抗CCR7结合。插图显示了一个点图，用于区分总CD8中的表型⁺作为对照分析的T细胞：原始（N）（CD45RA⁺CCR7号机组⁺)，中央存储器（CM）（CD45RA^–CCR7号机组⁺)、效应器记忆（EM）（CD45RA^–CCR7号机组^–)和效应器记忆RA⁺细胞（EMRA）（CD45RA⁺CCR7号机组^–). 条形图描述了总CD8各表型的百分比（平均值±SD）⁺来自健康供体或患者的细胞或总EBV四聚体阳性人群。(D类)EBV特异性T细胞在4小时刺激后产生IFN-γ。方框图中的晶须表示测量的最大值和最小值。交叉表示平均值，而直线表示中间值。

**图2。外周血原始T细胞和效应T细胞的基因表达。**
(A类)基于已确定的773个基因的双向分层聚类，将所有原始T细胞与非原始T细胞分离。相对于平均值，红色表示过度表达，蓝色表示不足表达。每行代表1个基因，每列代表1个患者或健康供体的1000细胞样本。(B类)与已识别基因相关的GO术语的相对过表达，按方法中所述进行计算。(C类和D类)描述原始T细胞和效应T细胞的公开基因集的GSEA。显示了选定的示例基因的位置。基因集包含富含原始T细胞的基因(C类)或在效应细胞中(D类). 排名表左侧和右侧的基因分别富含原始T细胞和非原始T细胞。

**图3。循环CD8的基因表达⁺T细胞依赖于抗原特异性。**
(A类和B类)所有基因探针的火山图，显示差异表达和*P（P）*肿瘤与EBV特异性T细胞的比较价值(A类)或肿瘤与巨细胞病毒特异性T细胞(B类); 图表与图1中的类似。(C类和D类)基于已识别的基因探针的双向分层聚类法从EBV-(C类，405个基因探针对应390个基因）和CMV特异性T细胞(D类，187个基因探针对应184个基因）。相对于平均值，红色表示过度表达，蓝色表示不足表达。每行代表1个基因，每列代表1个来自1名患者（肿瘤、EBV和CMV特异性细胞）或健康供体（EBV-特异性细胞、，n个= 4). (E类和克)肿瘤和EBV-之间的对数倍变化(E类)或肿瘤和巨细胞病毒特异性T细胞(克)来自微阵列（蓝色条）和qPCR（红色条）的数据。正值和负值分别表示肿瘤和病毒特异性T细胞中的过度表达。数据表示为平均值±SEM(F类和**H（H）**)与确定的390个基因相关的GO术语的相对过表达（Melan-A/MART-1与EBV；F类)或已确定的184个基因（Melan-A/MART-1 vs.CMV；**H（H）**)，按照方法中的描述进行计算。

**图4。循环肿瘤特异性T细胞是晚期分化的效应细胞，类似于CMV特异性T淋巴细胞。**
(A类)描述效应细胞的基因集富集（见图2D）。排名表左侧和右侧的基因分别富集于肿瘤和EBV特异性T细胞。(B类)描述记忆细胞的基因集富集（2）。排名表左侧和右侧的基因分别富集于肿瘤和EBV特异性T细胞。(C类)通过定义效应细胞相关基因的基因集证明，在Melan-A/MART-1和CMV特异性T细胞之间没有发现差异（31）。(D类)原始T细胞和抗原特异性T细胞的细胞内染色。顶部面板显示了1个代表性示例；以下是所有样本（EBV和CMV，n个= 5; 黑色素-A，n个= 15; 天真，n个= 25). EBV和CMV特异性T细胞的数据来自健康献血者，而肿瘤特异性T淋巴细胞的数据来自患者****P（P）*< 0.001. 方框图中的晶须表示测量的最大值和最小值。直线表示中间带。

**图5。原位肿瘤特异性T细胞的耗竭情况。**
(A类)循环中肿瘤特异性T细胞产生IFN-γ（血液；n个=6）或倾斜(n个=8）抗原刺激4小时后。方框图中的晶须表示测量的最大值和最小值。交叉表示平均值，而直线表示中间值***P（P）*< 0.01. (B类)从血液中分离的肿瘤特异性T细胞与TILN的差异基因表达，如所有基因探针的火山图所示。(C类)基于已确定的346个基因的双向分层聚类，将所有血源性肿瘤特异性T细胞与其TILN对应物分离。相对于平均值，红色表示过度表达，蓝色表示不足表达。每行代表1个基因，每列代表1名患者的1个1000细胞样本。(D类)血液肿瘤特异性T细胞与TILN的对数倍变化；来自微阵列（蓝色条）和qPCR（红色条）的数据。正值和负值分别表示TILN和血液中肿瘤特异性T细胞过度表达。平均值±SEM(E类)与已识别基因相关的GO术语的相对过表达，按方法中所述进行计算。(F类)在TILN衍生的肿瘤特异性T细胞中，相对于其血液衍生的对应物，所述耗尽T细胞（2）的基因集的富集。在该基因集中发现的抑制性受体的位置显示在等级排序基因列表中。左边的位置表示TILN衍生细胞的富集，右边的位置表示血液衍生细胞的富集。

**图6。多聚体染色评估抑制受体的共表达。**
(A类)用与EBV-（PE–Texas Red）、Melan-A/MART-1（APC–eFluor 780）或CMV-（PE–Texas Red和APC–eFluor 780）特异性T细胞结合的四聚体染色（用2而不是1荧光染料标记四聚体可识别比所用荧光通道数量更多的表位特异性T细胞群）。分析T细胞共表达7种抑制性受体：KLRG-1（Alexa Fluor 488）、TIM-3（PE）、PD-1（PerCP-eFluor710）和CD160（Alexa-Fluor 647），或LAG-3（FITC）、2B4（PE-Cy5.5）和CTLA-4（APC）。(B类)7种不同抑制受体的表达。代表性样本的直方图在CD8上选通⁺四聚体⁺细胞。方框图总结了所有被分析患者的数据（EBV、，n个= 16; CMV、，n个= 6; Melan-A血，n个=10，CTLA-4除外，n个= 3; 三聚氰胺-A TILN，n个= 8–9). 方框图中的晶须表示测量的最大值和最小值。交叉表示平均值，而直线表示中间值**P（P）*< 0.05;^#*P（P）*< 0.01;^§*P（P）*< 0.001. (C类)用SPICE（48）分析0到4和0到3抑制受体的共表达。

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