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.2011年7月；301（1）：H87-97。
doi:10.1152/ajpheart.01206.2010。 Epub 2011年5月6日。

基质金属蛋白酶抑制剂多西环素减少自发性高血压大鼠脑缺血后血管重塑和损伤

保罗·W·皮雷 1, 科特·罗杰斯, 乔纳森·L·麦克莱恩, 汉娜·S·加弗, 格雷戈里·德·芬克, 安妮·M·多伦斯
附属公司

基质金属蛋白酶抑制剂多西环素减少自发性高血压大鼠脑缺血后血管重塑和损伤

保罗·W·皮雷等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. 2011年7月.

摘要

基质金属蛋白酶（MMPs）是参与细胞外基质周转的锌肽酶家族。有证据表明，MMP活性增加与慢性高血压阻力血管重塑有关。因此，我们假设多西环素（DOX）抑制MMP活性会减弱血管重塑。用DOX（50 mg·kg（-1）·d（-1）饮用水）治疗6周龄雄性自发性高血压大鼠（SHRSP）6周。未经治疗的SHRSP为对照组。上周通过遥测技术测量了血压。通过压力肌电图评估大脑中动脉（MCA）和肠系膜阻力动脉（MRA）的被动结构。Western blot检测主动脉中MMP-2的表达。所有结果均为平均值±SE。DOX导致平均动脉压略有增加（SHRSP，154±1；SHRSP+DOX，159±3 mmHg；P<0.001）。SHRSP+DOX在主动脉中的活性MMP-2表达降低（0.21±0.06 vs.0.49±0.13任意单位；P<0.05）。在80 mmHg的MCA中，DOX治疗增加了管腔（273.2±4.7 vs.238.3±6.3μm；P<0.05）和外径（321±5.3 vs.290±7.6μm；P<0.05），并降低了壁腔比（0.09±0.002 vs.0.11±0.003；P<0.05）。SHRSP+DOX组短暂性脑缺血（短暂性MCA闭塞）后的损伤减轻（20.7±4 vs.45.5±5%半球梗死；P<0.05）。在MRA中，在90 mmHg DOX下，壁厚（29±1 vs.22±1μm；P<0.001）和壁腔比（0.08±0.004 vs.0.11±0.008；P<0.05）减少，而内腔直径不变。这些结果表明MMPs参与了外周血管和脑血管的高血压血管重塑，DOX减少了脑缺血后的脑损伤。

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数字

图1。
图1。
多西环素（DOX）治疗降低了SHRSP主动脉中活性基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达。含有50μg蛋白质的主动脉上清液的等分部分通过SDS-PAGE溶解，并转移到PVDF膜上进行Western blot分析。DOX治疗降低了自发性高血压大鼠（SHRSP；A类). 数据显示为MMP-2表达与β-微管蛋白表达的比率（负荷控制）。B类：斑点的代表性图像*P（P）<0.05，学生的t吨-测试。动物数量：SHRSP=4，SHRSP+DOX=4。
图2。
图2。
DOX治疗并未改变大脑中动脉（MCA）对5-羟色胺（5-HT）的反应性；A类)缓激肽（BK；B类)并且不会改变MCA对腔内压力增加的肌源性反应(C类). MCA维持在80 mmHg的腔内压力，并以累积的方式向浴中添加药物。每次给药时，让血管平衡10分钟，以达到稳定状态。评估肌源性张力(C类)，腔内压力以20毫米汞柱的增量从3毫米汞柱增加到180毫米汞柱，在测量之前，让血管在每种压力下平衡5分钟。数值为平均值±标准偏差。数据通过双向重复测量方差分析进行分析。
图3。
图3。
DOX治疗减轻SHRSP患者MCA的高血压重塑(A类)和管腔直径(B类)在SHRSP+DOX中增加，并且与Wystar Kyoto（WKY）大鼠±DOX没有差异。与WKY大鼠±DOX相比，SHRSP±DOX组的壁厚增加(C类). DOX治疗改善了壁腔比，即使壁厚没有减少(D类). 在零流量和无钙条件下，使用压力肌电图对空心MCA进行测量。数值为平均值±标准偏差。数据通过双向重复测量方差分析进行分析*P（P）< 0.001.
图4。
图4。
DOX治疗可减轻MCA的高血压重塑。外部(A类)和管腔(B类)与未治疗的SHRSP相比，SHRSP+DOX在MCA中的横截面积（CSA）显著增加，与WKY大鼠±DOX没有差异。WKY大鼠±DOX的腔内压力高于SHRSP+DOX和未经治疗的SHRSP（腔内压力>60 mmHg）(C类). SHRSP+DOX显示出比未治疗的SHRSP更高的腔内压力(C类). 实验组之间的应变没有差异(D类). 在无流量和零钙条件下，使用压力肌电图从MCA获得测量值。数值为平均值±SE*P（P）<0.001，通过双向重复测量方差分析。
图5。
图5。
DOX处理未改变MCA的膨胀性和刚度。SHRSP中的MCA比WKY大鼠的MCA具有更低的膨胀性，DOX治疗不会改变任何菌株的膨胀性(A类). 与血压正常的WKY大鼠相比，高血压动物的MCA弹性模量（β系数）没有增加(B类; 动物数量：SHRSP=12，SHRSP+DOX=9，WKY大鼠=4，WKY+DOX=7）。在零流量和无钙条件下，使用压力肌电图对空心MCA进行测量。数值为平均值±SE。
图6。
图6。
慢性高血压会导致肠系膜阻力动脉（MRA）壁肥厚，DOX治疗可以阻止这种情况的发生。MRA壁厚(A类)，壁CSA(B类)、和壁流明比(C类)与WKY大鼠±DOX相比，未经治疗的SHRSP增加。虽然SHRSP+DOX组的壁厚和壁CSA高于WKY大鼠±DOX组，但DOX治疗减弱了SHRSP组壁质量的增加。在零流量和无钙条件下，使用压力肌电图对空心MCA进行测量。数值为平均值±SE*P（P）<0.001，双向重复测量方差分析。
图7。
图7。
DOX治疗并没有减少永久性MCA闭塞（pMCAO）后的脑损伤。接受pMCAO治疗的SHRSP大脑的2,3,5-三苯基四氮唑（TTC）染色显示DOX治疗后梗死面积没有差异(A类; 动物数量：SHRSP=6，SHRSP+DOX=8）。数据表示为大脑半球梗死百分比（%HI）。扫描激光多普勒测量的软脑膜血流(B类)DOX治疗也没有改变。软脑膜血流数据显示为缺血前血流百分比。数值为平均值±SE。C类：脑缺血后24小时血浆样品的代表性明胶酶谱。SHRSP和SHRSP+DOX之间的前MMP-2和活性MMP-2活性没有差异。在这些动物的血浆中未观察到MMP-9活性。
图8。
图8。
DOX治疗减少了短暂性MCA闭塞（tMCAO）后的脑损伤，改善了SHRSP的软脑膜血流量。SHRSP接受tMCAO后的脑TTC染色显示SHRSP+DOX的梗死面积减小(A类; 动物数量：SHRSP=5，SHRSP+DOX=5）。顶部：未经治疗的SHRSP和SHRSP+DOX梗死的代表性图像。白色区域是缺血损伤的组织，而黑色区域是有活力的组织。底部：脑梗死以%半球梗死（%HI）表示。通过扫描激光多普勒测量，再灌注23小时后，梗死减少伴随着缺血半球软脑膜血流量的增加(B类). DOX治疗未改变非缺血半球的软脑膜血流量(C类). 软脑膜血流数据显示为缺血前软脑膜血流量百分比。数值为平均值±SE*P（P）<0.05，学生的t吨-测试。D类：未经治疗的SHRSP再灌注23小时后的典型扫描激光多普勒图像(左边)和SHRSP+DOX(正确的). 在这两幅图像中，左半球是缺血半球，画出的线对应于感兴趣的区域(1：非缺血半球；2：缺血半球）。在缺血半球，较暗的区域对应最低的血流。E类：脑缺血24小时后血浆样品的典型明胶酶谱。SHRSP和SHRSP+DOX之间的前MMP-2和活性MMP-2活性没有差异。在这些动物的血浆中未观察到MMP-9活性。
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