A model for random genetic damage directing selection of diploid or aneuploid tumours

doi:10.1111/j.1365-2184.2011.00746.x

.2011年6月；44(3):212-23.

doi:10.1111/j.1365-2184.2011.00746.x。

指导二倍体或非整倍体肿瘤选择的随机遗传损伤模型

P S Bazeley先生¹, A L Nestor Kalinoski公司, J A方式, S-T刘, R S拉姆达斯, 松井S-i, D C艾利森

附属公司

PMID： 21535262
预防性维修识别码： PMC6496868型
内政部： 10.1111/j.1365-2184.2011.00746.x号

指导二倍体或非整倍体肿瘤选择的随机遗传损伤模型

P S Bazeley先生等。细胞Prolif. 2011年6月.

.2011年6月；44(3):212-23.

doi:10.1111/j.1365-2184.2011.00746.x。

作者

P S Bazeley先生¹, A L Nestor Kalinoski公司, J A方式, S-T刘, R S拉姆达斯, 松井S-i, D C艾利森

隶属关系

¹美国俄亥俄州托莱多市托莱多大学生物信息学和蛋白质组学/基因组学项目。

PMID： 21535262
预防性维修识别码： PMC6496868型
内政部： 10.1111/j.1365-2184.2011.00746.x号

摘要

目标：测试基因不稳定性是否可以确定肿瘤是非整倍体还是二倍体。

材料和方法：我们通过将12个实验细胞系的Affymetrix基因表达阵列数据与电子版GEO+GNF和expO数据库相结合，确定了细胞生存或复制所需的基因。通过SNP和SKY分析确定了特定杂合丢失（LOHs）、染色体异常（称为衍生染色体）和正常同源物的数量。在双等位基因MMR失活导致基因丢失率增加20倍的假设下计算随机基因丢失。

结果：有～1.23×10（4）个基因广泛分布在基因组中，可能由所有细胞表达以维持生存或增殖，其中许多基因具有内务管理功能。基因的保存可能解释了15种不同细胞类型的完整单倍体基因组，以及LOH形成后非整倍体癌细胞系中选择性保留的衍生染色体，以及正常同源缺失。MMR基因突变携带者结肠干细胞中细胞存活/复制基因的丢失率高于APC基因突变携带者。

结论：细胞存活/复制基因的随机丢失被计算为足以使APC基因突变的结肠干细胞“选择”有利于肿瘤细胞增殖的LOH和衍生染色体组合。然而，据计算，缺乏MMR基因的结肠干细胞的细胞存活/复制基因丢失太高，无法存活染色体不稳定，这解释了为什么MMR突变只产生具有二倍体染色体细胞的肿瘤。

PubMed免责声明

数字

图1
**基因表达分类。**（a）遗传图谱位置为～1.4×10^三所有210个细胞系和≥99%组织（红条）表达的基因。这些基因存在于除Y外的所有染色体中。（b）12个实验细胞系表达的基因数量，包括看家基因（红色）和差异表达基因（绿色）。（c） 12个实验细胞系表达的平均基因数（～1.23×10⁴ ±2.0%[%CV]），31个淋巴瘤（～1.21×10⁴ ±10.1%），349例乳腺癌（～1.30×10⁴ ±7.2%），290例结肠癌（～1.29×10⁴ ±6.6%）和203例卵巢癌（1.30×10⁴ ± 9.3%). 这三种上皮癌表达的基因平均比细胞系多约707个，比淋巴瘤（白色）多约877个。总的来说，885种细胞类型表达～1.4×10^三家政基因（红色），～1.09×10⁴差异表达基因（绿色）。此外，这三种上皮癌表达的约800个额外基因可能与组织特异性功能（白色）有关或控制。

图2
**SNP‐LOH的映射。**（a） DU‐145细胞染色体有10个杂合、10个断裂染色体LOH和两个全染色体LOH SNP图谱。（b） PC-3细胞染色体有12个杂合、5个断裂染色体LOH和5个全染色体LOH SNP图谱。详见表S2。

图3
**正常同源染色体和衍生染色体产生断裂染色体LOH SNP图谱。**16号染色体（NL）和一条t（6；16）高度选择的衍生染色体（a）的两个正常同源物产生DU‐145 16号染色体的断裂染色体LOH SNP‐map（b）。这两个正常同源物（a）来自同一个亲本，由二倍体到四倍体过渡产生；这可以从该断裂染色体LOH（b，蓝点）的LOH区域中存在的完全单倍体SNP图谱中推断出来。因此，t（6；16）衍生染色体（a）中的16号染色体DNA必须来自相反的亲本同源物，以产生SNP杂合区（b，红点）。衍生染色体（a）中的DU‐145细胞DNA片段携带许多看家基因，如图1a所示（C，红条）。这个DNA片段很可能还包含许多差异表达的基因（图1c，绿色），这些基因也是细胞复制和生存所必需的（未显示）。因此，该衍生染色体可能被选作基因（c，红条），以补充在复制的正常同源物（c，X）中丢失的细胞存活/复制基因。

图4
**细胞存活率**/**复制基因和LOH形成。**（a） 65岁结肠干细胞的假设1号染色体同源物，失去三个细胞存活/复制基因等位基因（黑线），另一个亲代同源物（红线）上的正常等位基因补充。（b）抑癌基因（黄色，交叉阴影）的隐性失活突变，由另一同源基因（黄色）上的功能等位基因补充。（c）从该干细胞（b）衍生出的癌细胞可以选择染色体断裂，消除LOH中的肿瘤抑制基因（黄色），并保留衍生染色体中的基本细胞生存/复制基因（红线）。（d）一个47岁的结肠干细胞中假设的1号染色体同源物，该细胞失去了32个细胞生存/复制基因等位基因（黑线），继发于两个等位基因的丢失*MMR公司*15岁时的基因。失活细胞存活/复制基因由其他同源物（红线）上的功能等位基因补充。（e）抑癌基因（黄色，交叉阴影）的隐性失活突变，由另一同源基因（黄色）上的功能等位基因补充。（f）源于该干细胞的癌细胞（e）不能选择染色体断裂来消除功能性肿瘤抑制等位基因（黄色），而不能完全消除许多唯一的功能等位基因，这些功能性等位基因补充了缺陷细胞生存/复制基因（*）。通过乘以1号染色体总基因的比例（0.111或2.52×10）来计算丢失的细胞存活和复制基因的数量^三/2.2734 × 10⁴)×干细胞中丢失的细胞存活/复制基因总数（表3b，c）。

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1. Torres EM，Williams BR，Amon A（2008）非整倍体：细胞失去平衡。遗传学179、737–746。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Komarova NL，Lengauer C，Vogelstein B，Nowak MA（2002），散发性和家族性结直肠癌的遗传不稳定性动力学。癌症生物学。疗法。1, 685–692.-公共医学
1. Lengauer C、Kinzler KW、Vogelstein B（1998），人类癌症的遗传不稳定性。《自然》396643–649。-公共医学
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[1] Albertson DG、Collins C、McCormick F、Gray JW（2003）《实体肿瘤中的染色体畸变》。自然遗传学。34, 369–376.-公共医学

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