跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2011年4月29日；145(3):435-46.
doi:10.1016/j.cell.2011.03.044。

核苷酸缺乏促进癌症发展早期的基因组不稳定

阿萨夫·C·贝斯特 1, 马亚恩·罗尼格尔, Yifat S Oren公司, 迈克尔·M·Im, 丹·萨尼, 马尔卡·查亚特, 亚伦·本西蒙, 吉迪恩·扎米尔, 唐娜·谢瓦赫, 巴特舍瓦·凯雷姆
附属公司

核苷酸缺乏在癌症发展早期促进基因组不稳定性

阿萨夫·C·贝斯特等。 单元格. .

摘要

癌症早期的染色体不稳定是由DNA复制的压力引起的。在这种情况下，复制扰动的分子基础目前尚不清楚。我们研究了S期进入和细胞增殖调节因子Rb-E2F通路异常激活时细胞的复制动力学。HPV-16 E6/E7或cyclin E癌基因对该途径的异常激活显著降低了新转化细胞中的细胞核苷酸水平。外源性核苷可以缓解复制应激和DNA损伤，并显著降低致癌诱导的转化。核苷酸生物合成基因的转录增加，通过表达转录因子c-myc介导，增加了核苷酸库，也挽救了复制诱导的DNA损伤。我们的结果表明，在早期肿瘤发生模型中，调节细胞增殖的因子的不协调激活导致核苷酸不足，无法支持正常复制和基因组稳定性。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。原代和HPV-16 E6/E7-表达角质形成细胞的复制动力学
（A） 一个标记有IdU（绿色）和CldU（红色）的单个梳理DNA分子示例，显示从两个相邻来源复制。绿色箭头，叉子前进的方向和长度。（B） 叉车速度（Kb/min）分布。白条，原代角质形成细胞（n=130）；黑条，角质形成细胞表达E6/E7（n=144）。（C） 来自同一原点的左右叉之间的级数比。原代角质形成细胞（n=156）；角质细胞表达E6/E7（n=194）。（D） 原点密度分布。白条，原代角质形成细胞（n=67）；黑条、表达E6/E7的角质形成细胞（n＝93）。（E） 相邻震源之间的点火时间差异。各组代表不同的相对射击时间（以分钟为单位）。原代角质形成细胞（n=50）；角质形成细胞表达E6/E7（n=89）。另请参见图S1、图S2、表S1和表S2。
图2
图2。外源核苷对HPV-16 E6/E7-表达细胞复制动力学、DNA损伤和转化的影响
（A） 表达E6/E7的角质形成细胞的核苷酸水平与同一供体原代细胞的水平一致*p<0.05。水平表示为平均折叠变化±SEM（n=3）。（B） 叉车速度（Kb/min）分布。白条，原代角质形成细胞（n=130）；黑条，角质形成细胞表达E6/E7（n=150）；灰条，表达E6/E7的角质形成细胞在外源性核苷供应下生长48小时（n=155）。（C） 原点密度（Kb）分布。白条，原代角质形成细胞（n=67）；黑条，角质形成细胞表达E6/E7（n=93）；灰条，表达E6/E7的角质形成细胞在外源性核苷供应下生长48小时（n=89）。（D） （左）在正常培养基（E6/E7）和提供外源核苷的培养基（E6/E7+AUCG）中生长的E6/E7s表达后出现γH2AX病灶的细胞核示例。细胞核用DAPI染色。（右）具有指示数量的γH2AX焦点的核百分比。原代角质形成细胞（n=51）；角质形成细胞表达E6/E7（n=52）；表达E6/E7的角质形成细胞提供外源性核苷（n＝70）。（E） （左）凤尾鱼在软琼脂中的非依赖性生长示例。（右）每个软琼脂平板的平均菌落数。表达E6/E7的细胞；表达E6/E7的细胞提供外源核苷。每个平板的菌落数表示为平均值±SEM（n=3）。另请参见图S3和图S4以及表S3。
图3
图3。外源核苷供应对表达BJ细胞复制动力学和DNA损伤的影响周期素
（A） rNTP池遵循细胞周期蛋白E在BJ细胞中表达。水平表示为平均折叠变化±SEM（n=4）。（B） 叉速分布（Kb/min）。白色条，BJ细胞（n=163）；黑色条，BJ表达细胞周期蛋白E（n=165）；灰色条，BJ表达细胞周期蛋白E用外源核苷供应生长48小时（n＝173）。（C） 原点密度分布（Kb）。白色条，BJ细胞（n=45）；黑色条，BJ表达细胞周期蛋白E（n=34）；灰色条，BJ表达细胞周期蛋白E用外源性核苷供应生长48小时（n=46）。（D） 具有指示数量的γH2AX焦点的细胞核百分比。BJ细胞（n=57）；BJ表达细胞周期蛋白E（n=110）；BJ表达细胞周期蛋白E用外源核苷（n=64）培养48小时。参见图S5和表S3。
图4
图4。影响c-myc公司核苷酸生物合成基因的表达、核苷酸库、复制动力学和DNA损伤
（A） 核苷酸生物合成途径中c-Myc靶点表达水平的折叠变化。黑条，E6/E7的表达正常化到原代角质形成细胞的水平；灰色条，表示c-myc公司在表达E6/E7的角质形成细胞中，标准化为仅表达E6/E的细胞中的水平。水平表示为平均折叠变化±SEM（n=3）。（B） 原代角质形成细胞、表达E6/E7的角质形成上皮细胞和共表达E6/E7的角朊细胞中的核苷酸水平c-myc公司.*p<0.05。水平表示为平均折叠变化±SEM（n>3）。（C） 叉速分布（Kb/min）。黑条，角质形成细胞表达E6/E7（n=173）；灰条，角质形成细胞表达E6/E7，c-Myc增强核苷酸生物合成（n=175）。（D） 在表达E6/E7的细胞（n=80）和表达E6/E7的角质形成细胞中，具有指示数量的γH2AX病灶的细胞核百分比，c-Myc的核苷酸生物合成增强（n=103）。另请参见图S6。
图5
图5。导致癌症早期基因组不稳定的事件模型
癌基因表达通过细胞周期调节因子（Rb-E2F）的异常激活来迫使细胞增殖。核苷酸生物合成途径的激活不足会导致低核苷酸库无法支持正常的DNA复制。这会导致复制应激，并在癌症发展的早期阶段促进基因组不稳定。其他因素会导致肿瘤发生不同阶段的基因组不稳定，如活性氧物种（ROS）、端粒丢失、缺氧、有丝分裂检查点取消和DNA损伤反应（DDR）丢失。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • PPM1D活性通过防止衰老和细胞死亡促进细胞转化。
    Stoyanov M、Martinikova AS、Matejkova K、Horackova K、Zemankova P、Burdova K、Zemanova Z、Kleiblova P，Kleibl Z、Macurek L。 Stoyanov M等人。 致癌物。2024年9月5日。doi:10.1038/s41388-024-03149-3。打印前在线。 致癌物。2024 PMID：39237765
  • 了解癌症中dNTP代谢和基因组稳定性之间的相互作用。
    Yagüe-Capilla M，Rudd SG。 Yagüe-Capilla M等人。 Dis模型机械。2024年8月1日；17（8）：dmm050775。doi:10.1242/dmm.050775。Epub 2024年8月29日。 Dis模型机械。2024 PMID：39206868 免费PMC文章。 审查。
  • DNA复制定时程序出现时胚胎基因组不稳定性。
    Takahashi S、Kyogoku H、Hayakawa T、Miura H、Oji A、Kondo Y、Takebayashi SI、Kitajima TS、Hiratani I。 Takahashi S等人。 自然。2024年9月；633(8030):686-694. doi:10.1038/s41586-024-07841-y。电子出版2024年8月28日。 自然。2024 PMID：39198647 免费PMC文章。
  • 发育信号通过调节复制应激控制多能性和神经发生过程中染色体分离保真度。
    de Jaime-Soguero A、Hattemer J、Bufe A、Haas A、van den Berg J、van Batenburg V、Das B、di Marco B、Androulaki S、Böhly N、Landry JJM、Schoell B、Rosa VS、Villacorta L、Baskan Y、Trapp M、Benes V、Chabes A、Shahbazi M、Jauch A、Engel U、Patrizi A、Sotillo R、van Oudenaarden A、Bageritz J、Alfonso J、Bastians H、Acebron SP。 de Jaime-Soguero A等人。 国家公社。2024年8月28日；15(1):7404. doi:10.1038/s41467-024-51821-9。 国家公社。2024 PMID：39191776 免费PMC文章。
  • 癌症、转移和表观基因组。
    Kiri S、Ryba T。 Kiri S等人。 摩尔癌症。2024年8月2日；23(1):154. doi:10.1186/s12943-024-0269-w。 摩尔癌症。2024 PMID：39095874 免费PMC文章。 审查。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Akli S、Keyomarsi K.Cyclin E及其低分子量形式在人类癌症中形成，并作为癌症治疗的靶点。癌症生物学。疗法。2003;2（4，补充1）：S38–S47。-公共医学
    1. Anglana M，Apiou F，Bensimon A，Debatisse M.哺乳动物体细胞DNA复制动力学：核苷酸库调节起源选择和起源间距。单元格。2003;114:385–394.-公共医学
    1. Bartkova J、HorejsíZ、Koed K、Krämer A、Tort F、Zieger K、Guldberg P、Sehested M、Nesland JM、Lukas C等。DNA损伤反应作为人类早期肿瘤发生的候选抗癌屏障。自然。2005;434:864–870.-公共医学
    1. Bartkova J、Rezaei N、Liontos M、Karakaidos P、Kletsas D、Issaeva N、Vassiliou LV、Kolettas E、Niforou K、Zoumpourlis VC等。癌基因诱导的衰老是DNA损伤检查点施加的肿瘤发生屏障的一部分。自然。2006;444:633–637.-公共医学
    1. Bartkova J、Hamerlik P、Stockhausen MT、Ehrmann J、Hlobilkova A、Laursen H、Kalita O、Kolar Z、Poulsen HS、Broholm H等。复制应激和氧化损伤有助于人类胶质瘤中DNA损伤信号的异常结构性激活。致癌物。2010;29:5095–5102.-公共医学

出版物类型

关联数据