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.2011年4月27日；31（17）：6277-88。
doi:10.1523/JNEUROSCI.0450-11.2011。

β-肾上腺素能受体拮抗剂预防反复社交失败引起的焦虑样行为和小胶质细胞反应

埃里克·斯沃勒布 1, 马克·L·汉克, 安吉拉·瓦·科罗纳, 妮可·D·鲍威尔, La'Tonia M Stiner公司, 迈克尔·T·贝利, 兰迪·尼尔森, 乔纳森·戈德布特, 约翰·谢里丹
附属公司

β-肾上腺素能受体拮抗剂预防反复社交失败引起的焦虑样行为和小胶质细胞反应

埃里克·斯沃勒布等。 神经科学. .

摘要

心理社会压力与免疫功能的改变和包括焦虑和抑郁在内的心理障碍的发展有关。在这里，我们表明，在小鼠中重复的社交失败会增加与恐惧和威胁评估相关的大脑区域的c-Fos染色，并以β肾上腺素能受体依赖的方式促进焦虑样行为。反复的社交失败也显著增加了向大脑输送的CD11b（+）/CD45（高）/Ly6C（高）巨噬细胞的数量。此外，社交失败后，小胶质细胞（CD14、CD86和TLR4）和巨噬细胞（CD14和CD86）表面的一些炎症标记物增加。反复的社交失败也增加了内侧杏仁核、前额叶皮层和海马中紊乱的小胶质细胞的存在。此外，小胶质细胞的mRNA分析表明，反复的社交失败增加了白细胞介素（IL）-1β的水平，降低了糖皮质激素反应基因[糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链（GILZ）和FK506结合蛋白-51（FKBP51）]的水平。β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔可阻止小胶质细胞和巨噬细胞的应激依赖性变化。与对照小鼠的小胶质细胞相比，从社交失败小鼠和体外培养的小胶质瘤经脂多糖刺激后产生的IL-6、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1水平显著升高。最后，反复的社交失败增加了IL-1受体-1型缺陷小鼠的c-Fos活化，但在缺乏功能性IL-1受体1型的情况下，并没有促进焦虑样行为或小胶质细胞活化。这些发现表明，反复社交失败诱导的焦虑样行为和小胶质细胞反应性的增强依赖于β-肾上腺素能和IL-1受体的激活。

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数字

图1。
图1。
社交失败诱导的中枢神经系统c-Fos反复激活是β肾上腺素能依赖性的。雄性C57BL/6小鼠接受一个或三个周期的SDR，在最后一个周期后立即收集大脑，并在PFC、LS、BNST、PVN、MeA和HPC中检测c-Fos染色。A类，显示了前额叶皮层（20×）c-Fos染色的代表性图片。B，c-Fos阳性细胞的平均数量。C类，天在一项相关研究中，雄性C57BL/6小鼠在六个社交失败周期中的每一个周期之前皮下注射载体或普萘洛尔（10 mg/kg）。在第六个社会干扰周期后立即收集大脑，并如上所述测定c-Fos染色。C类，显示了前额叶皮层（20×）c-Fos染色的代表性图片。天，c-Fos阳性细胞的平均数量。误差条代表平均值±SEM(n个= 6–8). 不同字母（a、b或c）的平均值有显著差异(对<0.05）。
图2。
图2。
反复普萘洛尔预处理阻断了反复社交失败诱导的焦虑样行为。在每六个SDR周期之前，将载体或普萘洛尔（10 mg/kg）皮下注射到雄性C57BL/6小鼠。在第六次社交失败后14小时，确定了对光/暗的偏好。A类，光明/黑暗测试范式中使用的小鼠的代表性运动路径。B，进入暗区的平均时间。C类，在黑暗区的平均时间。条形代表平均值±SEM(n个= 10–16). 按照上述方法处理小鼠。天，E类，脾脏重量(天)和血浆IL-6水平(E类)已确定。条形代表平均值±SEM(n个＝9）。不同字母（a或b）的平均值有显著差异(对<0.05）。
图3。
图3。
反复的社会失败增加了CD11b的百分比+/CD45型高的/赖氨酸6C高的中枢神经系统中的巨噬细胞。在每六个SDR周期之前，将载体或普萘洛尔（10 mg/kg）皮下注射到雄性C57BL/6小鼠。在第六次社交失败后14小时收集大脑CD11b+通过Percoll梯度分离富集细胞，并通过流式细胞术测定CD11b、CD45和Ly6C的表达水平。A类，CD11b/CD45染色的代表性双变量点图。B，CD11b的平均数量+/CD45型高的巨噬细胞(n个= 10).C类，Ly6C/CD45染色的代表性双变量点图。天，CD11b的平均数量+/CD45型高的/赖氨酸6C高的检测到巨噬细胞(n个= 5). 条形代表平均值±SEM。不同字母（a或b）的平均值有显著差异(对<0.05）。E类在一项相关的研究中，小鼠遭受了反复的社会失败，一半的小鼠在收集大脑进行流式细胞术分析之前进行了灌注(n个= 6). 条形代表平均值±SEM。不同字母（a或b）的平均值有显著差异(对<0.05）。APC，别藻蓝蛋白；PerCP，周苷叶绿素蛋白。
图4。
图4。
反复社交失败后，小胶质细胞和CNS巨噬细胞上炎症标记物的表面表达增加。雄性C57BL/6小鼠接受六个周期的SDR。在第六次社交失败后14小时收集大脑CD11b+通过Percoll梯度分离富集细胞，并测定CD11b、CD45、CD14、TLR4和CD86的表达水平。小胶质细胞上的细胞被选通（CD45低的)或巨噬细胞（CD45高的).A类，CD11b/CD14显示了代表性的双变量点图。B–E类，CD14阳性细胞的平均百分比(B)，TLR4级(C类)，CD86(天)和MHC-II(E类)如图所示。条形代表平均值±SEM(n个= 9). 星号表示细胞类型内的HCC和SDR显著不同(对<0.05）。在一项单独但相关的研究中，雄性C57BL/6小鼠在六个社交失败周期的每一个周期之前，皮下注射赋形剂或普萘洛尔（10 mg/kg）。在第六次社交失败后14小时收集大脑，如上所述测定CD11b、CD45和CD14水平。F类，G公司代表性双变量点图和CD14阳性细胞的平均百分比。条形代表平均值±SEM(n个=10–12）。不同字母（a、b或c）的平均值有显著差异(对<0.05）。APC，别藻蓝蛋白；异硫氰酸荧光素。
图5。
图5。
反复社会失败后小胶质细胞活化形态增加。在每六个SDR周期之前，将载体或普萘洛尔（Prop；10 mg/kg）皮下注射到雄性C57BL/6小鼠。在第六个社交失败周期后14小时，灌流小鼠，收集大脑进行Iba-1染色。A类，Iba-1染色的代表性图片[荧光(i–iv)和DAB(v–viii)从内侧杏仁核（40×）显示）。插图包括Iba-1的放大图像+箭头指示的单元格。B–E类，杏仁核内侧Iba-1染色的比例区域(B，n个=3），前额叶皮层(C类，n个=3），海马体(天，n个=3）和室旁核(E类，n个= 3). 条形代表平均值±SEM。不同字母（a或b）的平均值有显著差异(对<0.05）之间的差异。
图6。
图6。
反复的社会失败增加了小胶质细胞的反应性。雄性C57BL/6小鼠接受六个周期的SDR。在第六次社交失败后14小时收集大脑。通过Percoll梯度分离收集富集的小胶质细胞并进行培养体外.A–C细胞与LPS和皮质酮（Cort）（0、0.1或5μ米)和IL-6(A类)，肿瘤坏死因子-α(B)，MCP-1(C类)18h后采集上清液，测定蛋白质水平。条形图表示相对于对照±SEM的百分比增加。不同字母（a、b或c）的平均值有显著差异(对<0.05）。
图7。
图7。
反复的社交失败增强了c-Fos的激活，但不影响IL-1r1的行为或小胶质细胞的激活−/−老鼠.雄性IL-1r1−/−C57BL/6小鼠接受六个周期的SDR。A类，MeA（20×）c-Fos染色的代表性图片。B，MeA中c-Fos阳性细胞的平均数量(n个= 5).C–F类，在另一组研究中，WT或IL-1r1−/−对C57BL/6小鼠进行多次社会性失败，并在第六次社会性失败后14 h测定光/暗偏好。C类，进入暗区的平均时间。天，在黑暗区的平均时间(n个= 6–8). 行为测试后，灌流小鼠并收集大脑进行Iba-1免疫组织学检查。E类，MeA的Iba-1染色代表性图像（40×）。插图包括Iba-1的放大图像+箭头指示的单元格。F类，MeA中Iba-1染色的比例区域(n个= 3). 条形代表平均值±SEM。星号表示基因型内的显著差异(对< 0.05). 不另作说明，不重要。
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参考文献

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