Glucose regulates cyclin D2 expression in quiescent and replicating pancreatic β-cells through glycolysis and calcium channels

doi:10.1210/en.2010-1372

.2011年7月；152(7):2589-98.

doi:10.1210/en.2010-1372。 Epub 2011年4月26日。

葡萄糖通过糖酵解和钙通道调节静止和复制胰腺β细胞中cyclin D2的表达

赛斯·J·萨尔皮特¹, 阿格尼斯·克洛琴德勒, 诺亚·温伯格-科伦, 谢·波拉特, Zvi格拉诺, A M詹姆斯·夏皮罗, 马克·马格努森, 阿米尔·伊登, 约瑟夫·格里姆斯比, 本杰明·格拉泽, 尤瓦尔·多尔

附属公司

PMID： 21521747
PMCID公司： PMC3115606型
内政部： 2010年10月10日至137日

葡萄糖通过糖酵解和钙通道调节静止和复制胰腺β细胞中cyclin D2的表达

赛斯·J·萨尔皮特等人。内分泌学. 2011年7月.

.2011年7月；152(7):2589-98.

doi:10.1210/en.2010-1372。 Epub 2011年4月26日。

作者

附属

¹以色列哈达萨希伯来语大学医学中心以色列卡纳达医学研究所发育生物学和癌症研究部，耶路撒冷91120。

PMID： 21521747
PMCID公司： PMC3115606型
内政部： 2010年10月10日至137日

摘要

了解胰腺β细胞增殖的分子触发因素可能有助于糖尿病再生治疗的发展。遗传学研究表明，细胞周期蛋白D2在β细胞增殖和质量稳态中具有重要作用，但其在β细胞分裂中的具体功能及其调控机制尚不清楚。在这里，我们报道了细胞周期蛋白D2在体内静止的β细胞的细胞核中高水平存在。细胞周期蛋白D2表达的主要调节因子是葡萄糖，通过β细胞中的糖酵解和钙通道控制细胞周期蛋白D2mRNA水平。此外，细胞周期蛋白D2 mRNA在每个β细胞分裂的S-G（2）-M期下调，其机制也受到葡萄糖代谢的影响。因此，葡萄糖代谢在静止的β-细胞中维持高水平的核细胞周期蛋白D2，并调节复制β-细胞中环素D2的下调。这些数据挑战了细胞分裂周期中细胞周期蛋白D2调节的标准模型，并表明细胞周期蛋白D1是葡萄糖水平和β细胞复制之间的分子联系。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
细胞周期蛋白D2存在于大多数β细胞的细胞核中体内.A，1周龄野生型（WT）胰腺细胞周期蛋白D2的免疫染色(顶部)和细胞周期蛋白D2−/−（KO）(底部)老鼠。突变胰腺中信号的缺失表明野生型动物的细胞核染色反映了真正的细胞周期蛋白D2蛋白。B、 1周龄野生型腺泡细胞周期蛋白D2的免疫染色(顶部)和细胞周期蛋白D2−/−(底部)老鼠。与胰岛一样，在敲除小鼠的腺泡中没有细胞周期蛋白D2信号。C、 cyclin D2的成本(红色)，增殖标记物PCNA(蓝色)和胰岛素(绿色)在1个月大的小鼠中，尽管只有一小部分细胞在增殖，但大多数β细胞的细胞核中都存在细胞周期蛋白D2。D、自行车蛋白A的成本(红色)、BrdU(蓝色)和胰岛素(绿色)在杀死前2小时注射BrdU的1个月大的小鼠中，显示只有增殖细胞表达细胞周期蛋白A。

**图2。**
在培养的小鼠和人类胰岛中，细胞周期蛋白D2对低血糖反应下调。A、在所示葡萄糖浓度下培养的Min-6细胞和小鼠胰岛中细胞周期标记物的蛋白质印迹。只有细胞周期蛋白D2被葡萄糖显著降低。分离后培养胰岛20小时。ANOVA得出*P（P）*Min-6和*P（P）*胰岛细胞周期蛋白D2差异<0.05。B、 D型细胞周期蛋白在一只8个月大的小鼠（M）和一只54岁的人类（H）的胰岛中的表达，表明这两个物种中都存在这三种蛋白。C、低糖培养48小时的人胰岛细胞周期蛋白D2水平降低。*，*P（P）*< 0.05.

**图3。**
细胞周期蛋白D2在循环低血糖或糖酵解减少时下调体内A组，低血糖小鼠的β细胞（血糖，～40 mg/dl）中细胞周期蛋白D2下调，植入胰岛素渗透微泵5 d。B组，GCK缺乏的β细胞中细胞周期素D2水平低。PDX1-核心；GCK lox/lox小鼠在1个月大时注射三苯氧胺，以删除成年β细胞中的GCK。GCK缺失后，由于葡萄糖代谢和胰岛素分泌缺陷，小鼠出现糖尿病（血糖>500 mg/dl）。C组，GKA与小鼠胰岛培养3 h后，在2.5 m培养基中隔夜培养，细胞周期蛋白D2表达显著增加米葡萄糖和1%热灭活FBS.C，对照，*P（P）*< 0.05.

**图4。**
葡萄糖通过钙通道影响细胞周期蛋白D2。A、细胞周期蛋白D2在低血糖状态下的下调是通过强迫膜去极化或钙进入来阻止的。将小鼠胰岛在指定的葡萄糖浓度下培养20 h，然后添加钙通道开放剂BayK8644 3 h。方差分析得出*P（P）*< 0.01. B、钙通道阻滞剂维拉帕米可降低25 m培养的Min-6细胞中细胞周期蛋白D2的水平米DMEM和在10 m培养的小鼠胰岛中米RPMI。细胞和胰岛分别用维拉帕米处理20和3小时，*P（P）*< 0.05.

**图5。**
葡萄糖在不影响细胞周期蛋白D2蛋白稳定性的情况下下调细胞周期蛋白D2mRNA。A、在低糖培养20小时的Min-6细胞和小鼠胰岛中，细胞周期蛋白D2 mRNA显著降低。ANOVA得出*P（P）*< 0.01. B、细胞周期蛋白D2蛋白的降解速率不受低血糖的影响。小鼠胰岛分别在5和0.5 m培养17 h米葡萄糖并产生细胞周期蛋白D2蛋白的下调。然后添加环己酰胺（CHX），并在0、1、2和3 h时测量细胞周期蛋白D2水平。在高糖和低糖中的降解率相似，表明蛋白质稳定性不受影响。*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01.

**图6。**
细胞周期蛋白D2通过葡萄糖敏感机制在复制β细胞中下调。A、细胞周期蛋白D2和BrdU的协同作用表明，复制β细胞和复制腺泡细胞都不表达细胞周期蛋白D1。图片取自一只1个月大的老鼠，在杀死前2小时注射BrdU。B、 BrdU−β-细胞中细胞周期蛋白D2+β-细胞分数的定量体内在杀死前2或7小时注射BrdU的小鼠的BrdU+β细胞中。至少分析了三只至少有1500个β-细胞（～75个Brdu+细胞）的动物。ANOVA得出*P（P）*< 0.01. C、增强的葡萄糖代谢和细胞内钙阻止了复制β细胞中细胞周期蛋白D2的减少。一个月大的小鼠在处死前8小时注射BrdU。在处死前7小时，向小鼠注射小分子GKA和钙通道开放剂BayK8644。至少分析了三只至少有1500个β-细胞（～75个Brdu+细胞）的动物。ANOVA得出*P（P）*< 0.01. D、 S-G期间的胰岛细胞₂-细胞周期M期（GFP+）显示细胞周期蛋白D2和GCK mRNA水平降低。

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[3] Nir T，Melton DA，Dor Y.，2007年。通过β细胞再生从小鼠糖尿病中恢复。临床研究杂志117:2553–2561-项目管理咨询公司-公共医学

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[7] 乔治亚州S，Bhushan A.2004。β细胞复制是维持出生后β细胞质量的主要机制。临床研究杂志114:963–968-项目管理咨询公司-公共医学

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