Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stem-like state

doi:10.1073/pnas.1102454108

.2011年5月10日；108(19):7950-5.

doi:10.1073/pnas.1102454108。 Epub 2011年4月15日。

正常和肿瘤性非干细胞可以自发转化为干样状态

克里斯汀·夏弗¹, 伊内斯·布鲁克曼, 克里斯蒂娜·谢尔, 艾丽西娅·凯斯特利, 保罗·A·威金斯, 莱昂纳多·罗德里格斯, 玛丽·布鲁克斯, 费伦斯·莱因哈特, 英苏, 科内利亚·波利亚克, 丽莎·阿伦特, 夏洛特·库珀瓦瑟, 布莱恩·比里, 罗伯特·温伯格

附属公司

PMID： 21498687
PMCID公司： PMC3093533型
内政部： 10.1073/第1102454108页

正常和肿瘤性非干细胞可以自发转化为干样状态

克莉丝汀·夏弗等。美国国家科学院程序. 2011.

.2011年5月10日；108(19):7950-5.

doi:10.1073/pnas.1102454108。 Epub 2011年4月15日。

作者

附属

¹怀特海生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142。

PMID： 21498687
PMCID公司： PMC3093533型
内政部： 10.1073/pnas.1102454108

摘要

目前的干细胞生物学模型假设正常和肿瘤干细胞位于层次的顶端，并以单向方式分化为非干细胞后代。在这里，我们确定了一个与该假设不同的基底样人类乳腺上皮细胞亚群，自发去分化为干细胞。此外，致癌转化增强了自发转化，从而使非干细胞癌细胞在体内外产生类肿瘤干细胞。我们进一步证明了正常细胞的分化状态是变换后行为的强决定因素。这些发现表明，正常和CSC样细胞可以从分化程度更高的细胞类型中重新产生，乳腺干细胞生物学的层次模型应包括干细胞和非干细胞间的双向相互转化。观察到的可塑性可能允许在不进行基因操作的情况下衍生出患者特异性成人干细胞，并对根除癌症的治疗策略具有重要意义。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
从培养的乳腺上皮细胞中富集罕见的浮动细胞群。(A类)HME-flopcs和单细胞克隆（SCCs）的衍生示意图，以及本文描述的主要细胞亚群的抗原谱。(B类)2D培养物中HME和HME绒毛种群的相差显微照片（20×）。HME和HME-flopc细胞的免疫荧光显示E-cadherin（绿色）、β-catenin（红色）和ZO-1[细胞核用4,6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染蓝]。(C类)免疫印迹法检测细胞角蛋白14、18和19、波形蛋白、E-cadherin和β-catenin抗体（总型和活性型）。(D类)散装HME和HME-flopc细胞上CD44、CD24和ESA的流式细胞仪图。门控设置为未染色的对照细胞。

**图2。**
正常和转化HME-flopc-CD44^洛细胞自发转化为CD44^你好细胞。(A类)人口动力学由一个简单的增长模型建模，其中CD44^洛细胞要么分裂(k个_洛)或自发切换(k个_秒)到CD44^你好状态。CD44细胞^你好细胞分裂(k个_你好)但无法切换到CD44^洛状态。细胞数量通过流式细胞术进行量化。(B类)纯化CD44的生长率^洛和CD44^你好细胞群分析C类,n个=6，Promega CellTiter 96水含量测定。(C类)纯化CD44自发脱分化的定量^洛从仅表达SV40早期区域（HMLE-flopc）的HME细胞、HME-flopc和HME-flopcs分离的细胞，以及表达SV40早区域和Ras癌蛋白的完全转化HME细胞（HMLER）和HME-lopcs细胞(n个=3–6，结果为平均值±SEM）。(D类)切换速率(k个_秒)各种CD44^洛每个群体的细胞类型加倍。(电子)HME-flopc-CD44^洛从两个独立的单细胞克隆（无颜色）纯化的细胞与荧光（pLV-Tomato）HME-flopc-CD44混合^你好（CD44^你好-Tom）细胞以重建异质群体。CD44的百分比^你好-Tom细胞（红色条）和从头开始-衍生CD44^你好HME-flopc-CD44产生的细胞^洛在12d的时间过程中测量不表达荧光蛋白的细胞（灰色条）。结果为平均值±SEM。

**图3。**
CD44细胞^你好细胞在体外表现出干细胞样特性。(A类)散装HME或HME-flopc细胞HME-flopc-CD44形成哺乳动物球的能力^洛单细胞克隆（SCCs，n个=5），HME-flopc-CD44^你好SCC公司(n个=4）和CD44^你好和CD44^洛用FACS从两个独立的HME-flopc SCC（FL1和FL2）纯化的细胞。结果为平均值±SEM(B类)从从头衍生的CD44分离的乳房球中分离的细胞的标记物CD44、CD24和ESA的代表性流式细胞仪图^你好细胞（FL1-CD44^你好和FL2-CD44^你好)和两个稳定的HME-flopc-CD44^你好SCC（FH1和FH2）。(C类)总CD44的定量^洛细胞，CD44^洛欧洲航天局⁻和CD44^洛欧洲航天局⁺人口[来自(B类)方框P7；n个= 3]. 结果为平均值±SEM(D类)用免疫荧光染色法对乳房（5μm）冰冻切片进行肌上皮细胞[CD10、波形蛋白和细胞角蛋白-14（K14）]和管腔（K14和MUC1）分化标记物染色。

**图4。**
CD44细胞^洛CD24型⁺欧洲航天局^洛从原代HMEC分离的细胞转化为CD44^你好CD24型^洛欧洲航天局^洛乳腺干样状态。(A类)单细胞悬浮液(我)未培养的原代人乳腺上皮细胞（HMEC）(*ii（ii）*)散装HME细胞（表达hTERT）(三)FH1[预先存在的HME-flopc CD44^你好单细胞克隆（SCC）]，以及(*iv（四）*)自发产生的CD44^你好细胞（从HME-flopc CD44纯化^洛将SCC-FL1）注射到人源化小鼠乳腺脂肪垫中。12周后，对乳腺进行切片，并通过免疫荧光对基底（角蛋白14，绿色）和管腔（泛细胞角蛋白，红色）标记物进行染色。(B类)直接从原始组织分离后未培养HMEC亚群的量化(*SI材料和方法*). (C类)流式细胞术图，说明用于分离HMEC亚群的门控策略。P1，提议的乳腺干细胞富集组分；第2页，第44页^洛CD24型⁺欧洲航天局^洛基底细胞；P3，CD44^洛CD24型⁺欧洲航天局⁺纯化P2和P3细胞群的管腔分数和相位对比显微照片（20×）。(D类)纯化（通过流式细胞术）初级CD44^洛CD24型⁺欧洲航天局^洛和CD44^洛CD24型⁺欧洲航天局⁺HMEC在2D培养基中自发转化为CD44的能力被监测了12天^你好CD24型⁺欧洲航天局^洛单元格状态。结果为平均值±SEM。纯化CD44的流式细胞仪图^洛CD24型⁺欧洲航天局^洛和CD44^洛CD24型⁺欧洲航天局⁺显示了第12天的细胞数量。

**图5。**
CSC是在体内从头创建的。(A类)注射NOD/SCID小鼠前肿瘤细胞群和体内8-10周消化肿瘤细胞群的代表性FACS图谱。(B类)体内从头衍生CD44的定量^你好从不同肿瘤人群中分离的细胞，包括肿瘤发病率、肿瘤重量，以及不同肿瘤类型免疫细胞的FACS分析(n个=6-9只动物/组，*P（P）*<0.001，双向方差分析）。

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