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.2011年5月27日;108(11):1358-66.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.243246。 Epub 2011年4月14日。

内皮细胞toll样受体3的激活损害内皮功能

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内皮细胞toll样受体3的激活损害内皮功能

塞巴斯蒂安·齐默等。 循环研究. .

摘要

理论基础:内皮功能障碍和动脉粥样硬化是以先天和后天免疫系统激活为特征的慢性炎症性疾病。先天免疫系统的特殊蛋白质受体识别微生物和核酸等内源性配体的产物。例如,Toll样受体3(TLR3)检测长双链RNA,并在内皮细胞中大量表达。先天免疫是否有助于内皮细胞的动脉粥样硬化机制尚不清楚。

目标:我们试图确定TLR3激活在内皮细胞中的作用。

方法和结果:我们首先研究了TLR3的刺激是否影响小鼠的内皮生物学。与对照组相比,静脉注射聚肌苷多肽酸(一种合成的双链RNA类似物和TLR3配体)可削弱内皮依赖性血管舒张功能,增加活性氧的血管生成,减少野生型小鼠颈动脉损伤后的再内皮化,但对TLR3(-/-)无影响动物。在载脂蛋白E缺乏小鼠中,TLR3的刺激不仅诱导内皮功能障碍,而且促进动脉粥样硬化斑块的形成。用聚肌苷多肽酸体外培养内皮细胞,诱导产生促炎细胞因子白介素-8和干扰素-γ诱导蛋白10,增加活性氧的形成,减少增殖,增加凋亡,这表明内皮细胞能够直接检测TLR3配体并对其作出反应。白细胞介素-8和干扰素-γ诱导蛋白10的中和可对抗观察到的聚肌苷多肽酸的负面影响。我们发现,经聚肌苷多囊酸处理的小鼠的循环内皮祖细胞水平升高,尽管它们显示内皮功能障碍增加。然而,在培养的内皮祖细胞中刺激TLR3,导致活性氧物种的形成增加,凋亡增加,迁移减少。注射体外培养的内皮祖细胞和聚肌苷多囊酰酸阻碍了颈动脉损伤后的再内皮化。因此,内皮祖细胞的功能受到TLR3刺激的影响。最后,与载脂蛋白E缺乏/TLR3(+/+)同窝小鼠相比,载脂蛋白E-缺乏/TLR3-缺乏小鼠的内皮功能得到改善。

结论:内皮细胞对长双链RNA的免疫识别可能是内皮细胞活化和内皮功能障碍发生的重要机制。

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