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.2011年7月；54(1):133-44.
doi:10.1002/hep.24341。

脂肪酸和内毒素激活小鼠肝细胞中的炎性体，释放危险信号刺激免疫细胞

Timea Csak公司 1, 米查尔·甘兹, 贾斯汀·佩斯皮萨, 凯伦·柯迪斯, 安吉拉·多尔加尼乌克, Gyongyi Szabo公司
附属公司

脂肪酸和内毒素激活小鼠肝细胞中的炎性体，释放危险信号刺激免疫细胞

Timea Csak公司等。 肝病学. 2011年7月.

摘要

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和炎性体激活的发病机制涉及到连续性打击。炎症小体将前白细胞介素-1β（pro-IL-1β）裂解为分泌的IL-1β，由内源性和外源性危险信号诱导。脂多糖（LPS）是一种toll样受体4配体，在NASH中发挥作用，并激活炎症小体。在这项研究中，我们假设NASH中的炎症小体被涉及内源性和外源性危险信号的多次点击激活。使用蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的NASH和高脂肪饮食诱导的NASH小鼠模型，我们发现炎症小体[包括NACHT、LRR和PYD域包含蛋白3（NALP3；冰毒）、凋亡相关斑点样CARD域包含蛋白、泛素-1和蛋白酶原-1]的上调与对照肝脏相比，在信使RNA（mRNA）水平，脂肪性肝炎小鼠的caspase-1活性和成熟IL-1β蛋白水平增加。在只有脂肪变性的小鼠中没有炎症小体激活。MCD饮食使小鼠对LPS诱导的肝脏中NALP3、血管内皮素-1、IL-1βmRNA和成熟IL-1β蛋白水平的增加敏感。我们首次证明脂肪性肝炎中分离的肝细胞发生炎症小体激活。我们的新数据表明，饱和脂肪酸（FA）棕榈酸（PA）激活炎症小体，并诱导对LPS诱导的肝细胞IL-1β释放的敏感性。此外，PA以半胱天冬酶依赖的方式触发肝细胞释放危险信号。这些肝细胞衍生的危险信号反过来激活肝脏单核细胞中的炎症小体、IL-1β和肿瘤坏死因子α的释放。

结论：我们的新发现表明，饱和FA以首次撞击的形式代表一种内源性危险，上调NASH中的炎症组，并诱导对LPS第二次撞击肝细胞中IL-β释放的敏感性。此外，接触饱和脂肪酸的肝细胞会释放危险信号，触发免疫细胞中的炎症小体激活。因此，肝细胞在协调组织对NASH危险信号的反应中起着关键作用。

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数字

图1
图1
MCD饮食诱导的脂肪性肝炎与肝脏中IL-1β生成增加和NALP3炎性体激活有关。C57Bl/6小鼠被喂食MCD饮食或MCS饮食5周。（A） 测定血清IL-1β水平和（B）IL-1β和NALP3炎性体复合物（包括NALP3、ASC、caspase-1和pannexin-1）的肝脏mRNA倍变化。通过测量肝脏中（C）caspase-1活性和（D）成熟IL-1β蛋白水平来评估炎症小体的功能活性。（E） 测量肝脏甘油三酯（每组6只小鼠）*P（P）与MCS饮食喂养的小鼠相比，<0.05。
图2
图2
长期HFD饮食诱导的脂肪性肝炎与肝脏中IL-1β生成增加和NALP3炎性体激活有关。C57Bl/6小鼠被喂食HFD或对照饮食4周或9个月。在（A）喂食HFD 4周或（B）喂食9个月后，测定IL-1β和NALP3炎性体复合体（包括NALP3、ASC、caspase-1和pannexin-1）的肝脏mRNA倍变化。通过测量肝脏中（C）caspase-1活性和（D）成熟IL-1β蛋白水平来评估炎症小体的功能活性。（E） 测量肝脏甘油三酯（每组6只小鼠）*P（P）与相应的对照组相比，<0.05。
图3
图3
人类NASH中炎症小体表达增加。用qPCR检测NASH患者、市售正常人肝脏（n=4）和HCV感染患者肝脏样本中NALP3、ASC、caspase-1和pannexin-1的mRNA表达*P（P）与对照组相比，<0.05。
图4
图4
脂多糖诱导肝脏炎症小体的上调。C57Bl/6小鼠喂食MCD饮食或MCS饮食5周，并经腹腔注射LPS（0.5 mg/kg体重）2小时。用qPCR分析（A）NALP3和（B）IL-1β的肝脏mRNA表达，用酶联免疫吸附试验测定（C）成熟IL-1β蛋白水平（每组6只小鼠）*P（P）与基线时喂食MCS饮食的小鼠相比，<0.05#与LPS刺激后喂食MCS饮食的小鼠相比，P<0.05。
图5
图5
NASH肝细胞中炎症小体上调。饱和脂肪酸（但不是不饱和脂肪酸）诱导肝细胞和巨噬细胞系中NALP3mRNA的表达。将C57Bl/6小鼠喂食MCD饮食或MCS饮食5周，并按照材料和方法部分所述分离原代肝细胞。（A） 测定IL-1β和NALP3炎性体复合体（包括NALP3、ASC、caspase-1和pannexin-1）的肝细胞mRNA折叠变化。（B） 血清内毒素数据以平均值和标准误差表示（每组4至6只小鼠）。（C） 将用作肝细胞原型的Hepa1-6细胞和用作巨噬细胞原型的（D）RAW巨噬细胞暴露于饱和FA PA（0.165或0.33 mM）或不饱和FA，如油酸（0.33或0.66 mM）和亚油酸（0.3或0.66 m M）。用qPCR分析NALP3 mRNA的表达*P（P）与对照组相比，<0.05。
图6
图6
FAs在体外诱导肝细胞炎症小体激活并对LPS诱导的IL-1β分泌物敏感，这些分泌物涉及炎症小体依赖性（caspase-1）和炎症小体诱导依赖性（caspase-8依赖性）通路。（A） 用PA（0.33mM）、LPS（1000ng/mL）或两者处理来自正常啮齿动物饮食的C57Bl/6小鼠的分离肝细胞6小时，并用qPCR测定NALP3mRNA水平。（B） 在暴露于PA（0.33 mM）、LPS（1000µg/mL）或两者中2、6或18小时后，用酶联免疫吸附试验测定肝细胞上清液中的IL-1β蛋白水平。用酶活性测定法测定（C）炎症caspase-1和（D）凋亡caspase-8的激活*P（P）与对照组相比，<0.05。
图7
图7
PA处理的肝细胞在LMNC中传递危险信号并诱导炎症小体激活。（A） 在存在或不存在胰蛋白酶抑制剂ZVAD（40µM）的情况下，用PA（0.33 mM）或LPS（1000 ng/mL）处理C57Bl/6小鼠在正常啮齿动物饮食中分离的肝细胞。测定LDH释放作为细胞死亡的标志。用qPCR分析肝细胞（B）NALP3和（C）IL-1βmRNA折叠变化。用PA处理肝细胞上清液6小时，然后在没有PA的新鲜培养基中培养，将其转移到LMNC。分析（D）NALP3和（E）IL-1β的mRNA表达*P（P）与对照组相比，<0.05。
图8
图8
NASH炎症小体激活综述。
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