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.2011年3月15日至2011年3月15日：925050。
doi:10.4061/2011/925050。

淀粉样β与线粒体的相互作用

露西娅·帕加尼 1, 安妮·埃克特
附属公司

淀粉样β与线粒体的相互作用

露西娅·帕加尼等人。 国际阿尔茨海默病杂志. .

摘要

线粒体功能障碍是淀粉样β（aβ）诱导阿尔茨海默病（AD）神经元毒性的标志。最近对Aβ及其前体蛋白（AβPP）的细胞内生物学的强调使研究人员考虑到线粒体相关和/或线粒体内Aβ可能直接引起神经毒性。在本文中，我们将概述Aβ和AβPP细胞内定位的当前知识，以解决Aβ如何进入线粒体的问题。此外，我们总结了来自AD死后大脑以及细胞和动物AD模型的证据，表明Aβ通过许多途径触发线粒体功能障碍，如氧化磷酸化受损、活性氧（ROS）生成增加、线粒体动力学改变、，以及与线粒体蛋白的相互作用。特别是，我们重点研究了Aβ与不同线粒体靶点的相互作用，包括线粒体外膜、膜间隙、线粒体内膜和基质。因此，本文建立了阿尔茨海默级联线粒体假说的修正模型。

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数字

图1
图1
A的细胞内定位βPP和Aβ.A型βPP在内质网（ER）中合成，并通过高尔基网络（G）运输到细胞表面或线粒体（Mt）。在质膜中，载脂蛋白（Apo）受体LRP1与a形成复合物βPP，诱导淀粉样前体蛋白与其他质膜酶（例如β-分泌酶BACE和γ-分泌酶早老素（PS）：Aβ通过A的淀粉样蛋白裂解产生βPP.质膜复合物AβPP与另一个载脂蛋白受体LRP1B一起降低细胞对A的摄取βPP.线粒体A的来源β是内体（En），也是G和ER.G产生Aβ通过结合A而减少βPP连接到另一个阻断A的载脂蛋白受体SorLAβ早期G中的PP，抵消AβPP裂解途径。A类β通过TOM和内膜转位酶（TIM）进入线粒体基质，或来源于线粒体相关AβPP代谢。N=细胞核，OMM=线粒体外膜，IMM=线粒体内膜。
图2
图2
A的线粒体靶点β.A型β与线粒体相关的可能沉积在几个位置。虽然不完全存在于线粒体外膜上，Aβ可能存在于该位点的蛋白可能影响多个细胞溶质蛋白（包括bcl2家族的蛋白）与线粒体的相互作用，以及通过TOM导入机制影响靶向导入到细胞器的货物的受体结合，阻止线粒体进入新合成的核编码蛋白质，例如电子传递链（ETC）复合物IV（CIV）的亚单位。在膜内空间，Aβ可能通过多种机制影响线粒体内外膜的功能，包括调节其通透性。在线粒体基质中，Aβ可能与代谢或抗氧化机制的重要成分相互作用。A的相互作用β线粒体内膜将使其与呼吸链复合体接触，可能对细胞代谢产生多种影响。因此，Aβ影响几种酶的活性，如丙酮酸脱氢酶（PDH）和α-酮戊二酸脱氢酶(α-KGDH），减少NADH还原和ETC酶CIV，减少从基质转移到膜间空间的氢量，从而损害线粒体膜电位（MMP）。ETC的功能障碍除了增加活性氧（ROS）的生成外，还导致CV活性降低，从而导致ATP合成降低。ROS对前序列P（PreP）活性产生负面影响，阻断Aβ降解，加剧线粒体Aβ存在。此外，ROS诱导几种线粒体大分子的过氧化，如线粒体DNA（mtDNA）和线粒体脂质，此外还会损害线粒体功能。A类β绑定NAD+ABAD中的口袋，阻止其活性并诱导进一步的ROS生成。A类β还通过改善Fis1的存在和活性影响线粒体动态，从而增加线粒体碎片（裂变蛋白：Fis1；融合蛋白：Mfn1/2和OPA1）。此外，Aβ与亲环素D（CypD）的结合增强了蛋白质向内膜的转运，有利于打开由ANT和VDAC形成的线粒体通透性转换孔。线粒体中的钙储存受损，改变神经功能；钙和其他凋亡因子（ProAp）（如细胞色素c、凋亡诱导因子、Smac/DIABLO、核酸内切酶G和前蛋白酶）被输出到细胞液中，从而激活细胞凋亡。IMM：内线粒体膜，IMS：膜间间隙，OMM：外线粒体膜。
图3
图3
阿尔茨海默病线粒体级联假说致病步骤的假设序列。A的主要细胞毒途径β（红色箭头）涉及Aβ-诱导线粒体功能，增加ROS生成，激活神经纤维缠结（NFT）形成，突触失败和神经退行性变。其他几种途径通过反馈（黑色箭头）或前进（虚线箭头）来反馈这个级联，揭示了更大的恶性循环中的几个恶性循环。所有这些一旦启动，就会放大自己的过程，从而加速AD的发展。
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