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临床试验
.2011年3月25日；331(6024):1612-6.
doi:10.1126/science.1198443。

CD40激动剂改变肿瘤基质并显示对小鼠和人类胰腺癌的疗效

格雷戈里·贝蒂 1, Elena G Chiorean公司, 马修·菲什曼, 巴巴克·萨博里, Ursina R Teitelbaum公司, 孙伟劲, 理查德·D·胡恩, 宋文儒, 李东光, 莱斯利·夏普, Drew A Torigian公司, 彼得·奥德怀尔, 罗伯特·H·冯德海德
附属公司
临床试验

CD40激动剂改变肿瘤基质并显示对小鼠和人类胰腺癌的疗效

格雷戈里·贝蒂等。 科学类. .

摘要

免疫抑制肿瘤微环境可以抑制抗肿瘤免疫，尤其是在胰腺导管腺癌（PDA）中。由于CD40激活可以逆转免疫抑制并驱动抗肿瘤T细胞反应，我们在一小部分外科无法治愈的PDA患者中测试了激动剂CD40抗体与吉西他滨化疗的联合，并在一些患者中观察到肿瘤复发。我们在PDA的基因工程小鼠模型中复制了这种治疗效果，意外地发现肿瘤消退需要巨噬细胞而不是T细胞或吉西他滨。CD40激活的巨噬细胞迅速浸润肿瘤，成为肿瘤杀伤细胞，并促进肿瘤基质的耗竭。因此，癌症免疫监测不一定依赖于治疗诱导的T细胞；相反，我们的发现证明了在癌症治疗中靶向肿瘤基质的CD40依赖机制。

试用注册：临床试验.gov编号00711191.

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数字

图1
图1
激动剂CD40单克隆抗体联合吉西他滨可诱导手术无法治愈的PDA患者的临床反应。(A类)肿瘤靶病变测量中与基线相比的最佳总体变化百分比如瀑布图所示*患者10061001因出现新的非靶向病变而被定义为PD**患者10031001在服用一剂CP-870893后，由于疾病进展导致临床恶化，因此未进行治疗后扫描***患者10031010在服用一剂CP-870893后退出研究，但再次单独服用吉西他滨并获得PR(B类)在基线检查和第3周期结束时获得的CT图像。原发性胰腺肿瘤和两个转移性肝脏病灶用箭头标记，并标注了最长的尺寸。(C类)活检转移病灶[来自患者10031016（左）]和手术切除的原发性胰腺病灶[来自于患者10061003（右）]的组织病理学。患者10031016在完成四个疗程后进行了肿瘤活检；患者10061003在12个疗程后接受了原发肿瘤的手术切除。箭头（左）显示广泛肿瘤坏死内以巨噬细胞为主的炎症浸润。箭头（右）表示无淋巴细胞的多形核浸润细胞；箭头标记肿瘤细胞。比例尺，50μm。
图2
图2
激动剂CD40单抗在KPC小鼠中的抗肿瘤活性与T细胞无关。(A类)在第0天和第7天用吉西他滨或磷酸盐缓冲盐水（PBS）治疗KPC小鼠，在第2天给药对照IgG2a或FGK45。接受FGK45治疗的KPC小鼠的队列中也缺乏CD4+或CD8+细胞或CD4两者+和CD8+分别在-1、0、1、3、7和10天使用GK1.5和2.43抗体的细胞。每只小鼠从第-1天（基线）到第+14天肿瘤体积的百分比变化显示为瀑布图（与PBS+IgG2a、吉西他滨+FGK45相比：P（P）< 0.05; 吉西他滨+IgG2a：P（P）= 1.00; PBS+FGK45：P（P）< 0.05; FGK45+GK1.5：P（P）< 0.05; FGK+2.43：P（P）< 0.05; FGK45+GK1.5+2.43：P（P）< 0.05; 费希尔精确测试）。苏木精和伊红（H&E）组织学[（B）至（E）]和CD3免疫组织化学[（F）至（I）]显示了用IgG2a治疗的KPC小鼠的肿瘤(B类和F类)或FGK45(C类到E类和G公司到我)。应答者（D）、（E）、（H）和（I）被定义为FGK45处理的小鼠，通过超声分析显示肿瘤消退。FGK45治疗的小鼠经超声检查肿瘤进展被定义为无反应（C）和（G）。比例尺，50μm。
图3
图3
激动剂CD40mAb在全身巨噬细胞浸润肿瘤之前靶向巨噬细胞。免疫组织化学用于定量白细胞浸润（A）至胰周淋巴结(A类,B类、和F类)和KPC肿瘤(A类,C类,D类,E类、和G公司)用针对大鼠IgG的生物素化山羊抗体染色，检测治疗后10分钟（a）至（D）或18小时（a）和（E）至（G）时与细胞结合的FGK45或RB6-8C5。在FGK45处理（A）和（G）之前，用CEL耗尽巨噬细胞。LN，胰周淋巴结；T、 肿瘤；标尺，50μm。（A）中的误差条代表SD(H（H）)热图显示了使用对照IgG2a与FGK45治疗3天后，单个KPC小鼠肿瘤相关巨噬细胞（柱）的流式细胞术分析细胞表面分子（行）的表达。（顶部）具有表面分子表达的肿瘤相关巨噬细胞的百分比。（底部）平均荧光强度是指与平均值的标准偏差数，这是通过使用对照IgG2a治疗确定的。P（P）值基于学生的t吨测试；nd，未确定。
图4
图4
CD40激活的肿瘤浸润巨噬细胞介导肿瘤消退。(A类)KPC小鼠接受对照IgG2a、FGK45或FGK45治疗，并通过CEL去除系统巨噬细胞。所示为瀑布图，显示了从基线检查到第+14天肿瘤体积的百分比变化（与IgG2a、FGK45相比：P（P）< 0.05; FGK45+CEL：P（P）= 1.00; 费希尔精确测试）。(B类)80层/四层+从用FGK45（蓝色方块）或对照IgG2a（绿色圆圈）处理并与KPC衍生肿瘤细胞株孵育的KPC小鼠中分离出肿瘤相关巨噬细胞。体外肿瘤细胞死亡通过7-氨基放线菌素D（7-AAD）标记和流式细胞术分析测定。所示为来自两个独立实验的代表性分析，每个实验一式三份。描述了平均值±SD*P（P）<0.05，学生的t吨测试。(C类)在用对照IgG2a（顶部面板）或FGK45（底部面板）治疗18小时后，通过免疫组织化学方法检测KPC肿瘤上裂解caspase 3的表达。（D） 用对照IgG2a治疗18小时后，对～（L）KPC肿瘤进行分析(D类,F类、和H（H）)，FGK45(E类,G公司、和我)或FGK45+CEL(J型,K、和L（左）)。图示为苏木精和伊红组织学（D，E，J）；Masson’s三色染色显示蓝色细胞外基质[（F）、（G）和（K）]，免疫组化显示I型胶原[（H）、（I）和（L）]。比例尺，50μm。
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