跳到主页面内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
比较研究
.2011年7月；338(1):12-21.
doi:10.1124/jpet.111.179390。 Epub 2011年3月23日。

farnesoid X受体敲除小鼠自发性肝细胞癌中Wnt/β-catenin通路的激活增强

安迪·沃尔夫 1, 安·托马斯, 吉娜·爱德华兹, Reshma Jaseja先生, 格雷斯·L·郭, Udayan公寓
附属公司
比较研究

farnesoid X受体敲除小鼠自发性肝细胞癌中Wnt/β-catenin通路的激活增强

安迪·沃尔夫等。 药理学实验与治疗杂志. 2011年7月.

摘要

Farnesoid X受体（FXR）是主要的胆汁酸敏感核受体，也因其抗癌特性而闻名。已知小鼠FXR缺乏会导致自发性肝细胞癌（HCC），但其机制尚不完全清楚。我们报告Wnt/β-catenin通路的持续激活与FXR基因敲除（KO）小鼠的自发性肝癌相关。在FXR-KO小鼠3个月龄、8个月龄和14个月龄时研究肝癌的发展。在3个月或8个月时均未观察到肿瘤，但在14个月大的FXR-KO小鼠中，100%出现HCC。进一步分析显示，3个月龄FXR-KO小鼠的肝脏中β-catenin激活没有变化，但8个月龄的FXR-KO小鼠中观察到中度增加。在14个月大的荷瘤小鼠中，β-连环蛋白激活进一步显著增加。进一步分析表明，FXR-KO小鼠肝脏中β-catenin激活可能涉及两个独立的机制。典型Wnt信号的激活很明显，表现为Wnt4增加，表达混乱，糖原合成酶激酶-3β失活。我们还观察到在FXR-KO小鼠中E-cadherin（一种已知的β-catenin调节因子）的表达降低。E-cadherin表达的减少伴随着其转录阻遏物蜗牛表达的增加。与FXR-KO小鼠中HCC增加相一致，我们观察到人类HCC样品中FXR表达和活性显著降低。综上所述，这些数据表明，在FXR-KO小鼠自发肝细胞癌发生过程中，Wnt/β-catenin的激活出现暂时性增加，这可能对肿瘤的发生至关重要。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1。
FXR-KO小鼠肝脏中β-catenin活化增加。A、 使用WT和FXR-KO小鼠的总肝提取物对总β-连环蛋白和活化（去磷酸化）β-连环素进行Western blot分析。B、 对A区WT和FXR-KO小鼠肝匀浆中的总β-catenin Western blots和活化β-catentin Western-blots进行密度分析。数据表示为平均值±标准偏差。统计显著性：*，P（P）< 0.05. C、 条形图显示WT和FXR-KO小鼠肝脏中激活的β-连环蛋白与总β-连环素的比率。D、 WT和FXR-KO小鼠肝脏中总β-catenin免疫组化的代表性显微照片。显示了两个WT和四个独立FXR-KO小鼠肝脏的代表性照片。箭头指向β-catenin的细胞质和细胞核稳定。放大倍数，400×。
图2。
图2。
β-连环蛋白激活导致细胞周期蛋白D1上调，并受FXR-KO小鼠典型信号调节。A–C，WT（A）和FXR-KO小鼠中总β-连环蛋白的免疫荧光染色（B，放大400倍；C，放大600倍）。箭头指向β-catenin的细胞质和细胞核稳定。D、 使用WT和FXR-KO小鼠的总肝匀浆进行细胞周期蛋白D1的Western blot分析。E、 WT和FXR-KO小鼠肝脏细胞周期蛋白D1的实时PCR分析。数据表示为平均值±S.D.统计显著性：*，P（P）< 0.05.
图3。
图3。
FXR-KO小鼠GSK-3β失活增加。A、 使用WT和FXR-KO小鼠的肝匀浆对总GSK-3β、Ser45-Thr41-磷酸化β-catenin和Dvl进行Western blot分析。B、 A中斑点的密度分析。数据表示为平均值±标准偏差。统计显著性：*，P（P）< 0.05; **,P（P）< 0.01.
图4。
图4。
E-cadherin缺失是β-catenin激活的机制。A、 使用WT和FXR-KO小鼠的肝匀浆进行E-cadherin和蜗牛的蛋白质印迹。B、 E-cadherin和蜗牛蛋白印迹的密度分析。对来自三只不同小鼠的蛋白质印迹进行扫描并用于密度测定分析。数据表示为平均值±S.D.统计显著性：***，P（P）< 0.001. C、 WT和FXR-KO小鼠肝脏石蜡切片上E-cadherin免疫组化的代表性照片。箭头表示细胞膜上的E-cadherin染色。
图5。
图5。
FXR-KO小鼠肝脏中β-catenin激活的暂时增加。A、 Western blot分析3月龄WT和FXR-KO小鼠肝脏中的总β-catenin和活化β-catentin。B、 3月龄WT和FXR-KO小鼠肝脏中β-catenin免疫组织化学的代表性显微照片。箭头表示膜性β-catenin染色。C、 Western blot分析8月龄WT和FXR-KO小鼠肝脏中的总β-catenin和活化β-catentin。D、 C中斑点的密度测定。数据表示为平均值±标准偏差。统计显著性：*，P（P）< 0.05. E、 WT小鼠中总β-连环蛋白（i）和活化β-连环素（ii）以及FXR-KO小鼠中的总β-连蛋白（iii）和活化的β-连链蛋白（iv）免疫组化染色的代表性显微照片。8月龄FXR-KO小鼠肝脏中激活的β-catenin免疫组织化学高倍（600×）显微照片（v）。F、 条形图显示了8个月龄WT和FXR-KO小鼠肝脏中激活的β-连环蛋白与总β-连环素的比率。
图6。
图6。
FXR-KO小鼠Wnt和Fzl表达增加。A、 8月龄和14月龄WT和FXR-KO小鼠肝脏Wnt4的实时PCR分析。B、 14个月龄WT和FXR-KO小鼠肝脏Wnt4的Western blot分析和密度分析。C–F，对8月龄和14月龄WT和FXR-KO小鼠的Fzl1（C）、Fzl4（D）、Fzl7（E）和Fzl8（F）进行实时PCR分析。数据表示为平均值±S.D.统计显著性：*，P（P）< 0.05; **,P（P）< 0.01.
图7。
图7。
人类肝癌中FXR表达和活性降低。共研究了40例HCC和8例正常肝脏样本。实时PCR检测正常肝和不同阶段HCC肝标本中FXR（A）、SHP（B）和BSEP（C）mRNA的表达。数据表示为平均值±S.D.统计显著性：*，P（P）< 0.05; **,P（P）< 0.01; ***,P（P）< 0.001. 所有这些比较都是在正常肝脏和HCC的各个阶段之间进行的。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Allen K，Kim ND，Moon JO，Copple BL.（2010）胆汁酸上调早期生长反应因子-1需要丝裂原活化蛋白激酶信号。毒理学应用药理学243:63–67-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Apte U，Singh S，Zeng G，Cieply B，Virji MA，Wu T，Monga SP.（2009）Beta-catenin激活促进对乙酰氨基酚诱导损伤后的肝脏再生。《美国病理杂志》175:1056–1065-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Apte U，Zeng G，Muller P，Tan X，Micsenyi A，Cieply B，Dai C，Liu Y，Kaestner KH，Monga SP.（2006）肝细胞生长因子诱导小鼠肝肿大期间Wnt/beta-catenin途径的激活。肝病学44:992–1002-公共医学
    1. Aravalli RN、Steer CJ、Cressman EN。（2008）肝细胞癌的分子机制。肝病学48:2047–2063-公共医学
    1. Batlle E、Sancho E、FrancíC、Domínguez D、Monfar M、Baulida J、García De Herreros a.（2000）转录因子snail是上皮性肿瘤细胞中E-cadherin基因表达的阻遏物。自然细胞生物学2:84–89-公共医学

出版物类型