Activation of miR-31 function in already-established metastases elicits metastatic regression

doi:10.1101/gad.2004211

.2011年3月15日；25(6):646-59.

doi:10.1101/gad.2004211。

miR-31功能在已确立的转移中的激活可引起转移消退

斯科特·瓦拉斯蒂安¹, 阿米莉亚·张, 内森·贝奈奇, 费伦斯·莱因哈特, 罗伯特·温伯格

附属公司

PMID： 21406558
预防性维修识别码：项目经理3059837
内政部： 10.1101/年2月21日

miR-31功能在已确立的转移中的激活可引起转移消退

斯科特·瓦拉斯蒂安等。基因开发. 2011.

.2011年3月15日；25(6):646-59.

doi:10.1101/gad.2004211。

作者

斯科特·瓦拉斯蒂安¹, 阿米莉亚·张, 内森·贝奈奇, 费伦斯·莱因哈特, 罗伯特·温伯格

附属

¹怀特海生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142。

PMID： 21406558
预防性维修识别码：项目经理3059837
内政部： 10.1101/gad.2004211

缩回

退缩：miR-31功能在已经确定的转移瘤中的激活可引起转移性消退。
Valastyan S、Chang A、Benaich N、Reinhardt F、Weinberg RA。 Valastyan S等人。基因开发2015年3月15日；29(6):686. 基因开发2015。 PMID：25792603 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

远处转移，而不是产生这些病变的原发肿瘤，导致了90%以上的癌相关死亡率。许多患者在最初出现癌症时，血液、骨髓和远处器官中已经存在播散性肿瘤细胞。因此，真正有效的抗转移治疗必须损害已有转移瘤的增殖和生存。在这里，我们评估了在已经形成的乳腺癌转移中急性表达microRNA miR-31的治疗潜力。在已确定的转移瘤中激活miR-31可导致转移瘤消退并延长生存期。值得注意的是，即使在宏观肺转移瘤中短暂诱导miR-31也能减轻转移负担。相反，急性miR-31表达不能影响原发性乳腺肿瘤的生长。miR-31通过诱导细胞周期阻滞和凋亡触发肺部转移性消退；这些反应专门发生在转移瘤中，可以用miR-31介导的整合素-α5、radidin和RhoA的抑制来解释。事实上，这三种蛋白的共同再表达使得已经存在的肺转移瘤对miR-31基因的回归无效。miR-31激活后，Akt依赖性信号减弱，促凋亡分子Bim被诱导；这些效应在肺部病变中以转移特异性的方式发生，并通过整合蛋白-α5、radixin和RhoA的同时重新表达而消除。总之，这些发现增加了以恢复miR-31功能为中心的干预策略可能被证明对治疗转移性疾病具有临床实用性的可能性。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
急性miR-31表达促使已确定的自发性肺转移的消退。(A类)原位植入GFP-标记的231细胞后急性miR-31表达的dox-controlled干预策略概述。(B类)原位注射后56天231细胞原发性乳腺肿瘤肿块。n个= 5. (C类)原位种植术后56天原发性乳腺肿瘤的苏木精和伊红（H&E）染色。(D类)原位注射56天后原发性乳腺肿瘤局部浸润的量化。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于反向四环素控制的反式激活剂（rtTA）-miR-31细胞（无dox治疗），<0.04。(E类)原位植入56天后，用荧光图像显示小鼠肺部播散的231个细胞。(F类)原位注射56天后肺转移负荷的量化。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.04（无dox治疗）。所有误差条代表平均值±SEM。

**图2。**
原发性乳腺肿瘤切除术后miR-31的急性表达导致已确定的自发性肺转移的消退。(A类)图示了原位植入所示GFP标记的231细胞后急性miR-31表达的dox控制干预策略。注射后26天手术切除原发性乳腺肿瘤。(B类)原位种植术后26天切除的231细胞原发性乳腺肿瘤肿块。n个= 4. (C类)原位注射后66天，用荧光图像显示小鼠肺部播散的231个细胞。(D类)原位种植术后66天肺部转移负荷的量化。n个= 4. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.004（无dox治疗）。(E类)本试验中描述存活率的Kaplan-Meier曲线。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.05（无dox治疗）；*P（P）*-该值基于log-rank测试。所有误差条代表平均值±SEM。

**图3。**
miR-31的激活促进了已建立的实验性肺转移瘤的消退。(A类)通过尾静脉静脉注射指示的GFP标记的231细胞后，对急性miR-31表达的多氧介导干预策略概述。图像记录了该分析中肺部缺少miR-31的对照231细胞的正常进展。（箭头）微转移。(B类)静脉植入后88天小鼠肺荧光图像显示231个细胞。（箭头）微转移。(C类)静脉植入后88天肺部转移负荷的量化。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.05（无dox治疗）。(D类)静脉注射后88天肺部宏观转移相对患病率的量化。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.05（无dox治疗）。(E类)本试验中描述存活率的Kaplan-Meier曲线。n个= 15. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.05（无dox治疗）；*P（P）*-该值基于log-rank测试。所有误差条表示平均值±SEM。

**图4。**
已确定的肺转移瘤中miR-31的激活可触发转移特异性细胞周期阻滞和凋亡。(A类)经尾静脉静脉注射后88天，231个细胞发生肺转移，免疫组化染色检测磷酸化组蛋白H3（phospho-H3）。(B类)静脉植入术后88天肺转移瘤磷酸-H3染色的定量。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞＜0.03（无dox处理）。(C类)静脉注射后88d，231细胞肺转移，免疫组化染色检测caspase3裂解。(D类)静脉注射后88天肺转移瘤中裂解caspase3染色的定量。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.03（无dox治疗）。(E类)原位注射后56天231细胞原发性乳腺肿瘤磷酸化-H3染色的定量。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.03（无dox治疗）。(F类)原位种植术后56天231细胞原发性乳腺肿瘤中裂解caspase3染色的定量。n个= 5. (克)原位种植后56天，动物匹配231细胞原发性乳腺肿瘤和肺转移瘤中miR-31（绿色）的原位杂交。（蓝色）DAPI复染。(*H（H）*)原位注射后56天动物匹配的原发性乳腺肿瘤和肺转移瘤中miR-31染色的定量。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.03（无dox治疗）。所有误差条代表平均值±SEM。

**图5。**
抑制ITGA5、RDX和RhoA可以介导miR-31诱发的既定肺转移瘤的消退。(A类)原位注射GFP标记的231细胞后54天，231细胞原发性乳腺肿瘤肿块。n个= 4. （miR-31）rtTA-miR-31。(B类)原位植入54天后，用荧光图像显示小鼠肺部播散的231个细胞。(C类)原位注射后54天肺部转移负荷的量化。n个= 4. (D类)经尾静脉静脉植入后92天，小鼠肺部荧光图像显示231个细胞。（箭头）微转移。(E类)静脉植入后92天肺部转移负荷的量化。n个= 5. (F类)静脉注射后92天肺部肉眼可见转移的相对发生率的量化。n个= 5. (克)295例人类原发性乳腺肿瘤的Kaplan-Meier曲线描述了5年无转移生存期，基于ITGA5、RDX和RhoA的协同差异表达进行分层；*P（P）*-基于log-rank测试的值。(*H（H）*)295例乳腺癌患者的Kaplan-Meier 5年生存曲线，基于ITGA5、RDX和RhoA的协同差异表达进行分层；*P（P）*-该值基于log-rank测试。所有误差条代表平均值±SEM。

**图6。**
ITGA5、RDX和RhoA可以控制已确定的肺转移瘤中miR-31激活引起的转移特异性细胞周期阻滞和凋亡。(A类)原位注射后54天，231细胞肺转移，免疫组化染色检测磷酸化H3。（miR-31）rtTA-miR-31。(B类)原位种植术后54天肺转移瘤中磷酸-H3染色的定量。n个= 5. (C类)231细胞肺转移瘤原位移植54天后，免疫组化染色检测裂解caspase3。(D类)原位注射后54天肺转移瘤中裂解caspase3染色的定量。n个= 5. (E类)原位注射后54天，通过原位杂交对动物匹配的原发性乳腺肿瘤和肺转移瘤进行miR-31染色定量。n个= 5. 所有误差条代表平均值±SEM。

**图7。**
在已确定的肺转移瘤中，Akt和Bim通路被miR-31、ITGA5、RDX和RhoA以转移特异性方式改变。(A类)原位种植术后56天231细胞肺转移瘤磷酸化Akt染色的定量。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.02（无dox治疗）。(B类)原位注射后56天231细胞原发性乳腺肿瘤磷酸化-Akt染色的定量。n个= 5. (C类)原位种植术后56天231细胞肺转移瘤Bim免疫组织化学染色定量。n个= 5. （星号）*P（P）*相对于rtTA-miR-31细胞<0.02（无dox治疗）。(D类)231细胞原发性乳腺肿瘤原位注射56天后Bim免疫组化染色定量。n个= 5. (E类)原位导入后54天，231个细胞发生肺转移，免疫组化染色检测磷酸-Akt。(F类)原位种植术后54天231细胞肺转移瘤磷酸化-Akt染色的定量。n个= 5. (克)原位引入后54天的231个细胞的肺转移，免疫组织化学染色Bim。(*H（H）*)原位注射后54天231细胞肺转移瘤Bim免疫组化染色定量。n个= 5. 所有误差条代表平均值±SEM。

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