Loss of p53 results in protracted electrographic seizures and development of an aggravated epileptic phenotype following status epilepticus

doi:10.1038/cddis.2010.55

.2010年10月7日；1（10）：e79。

doi:10.1038/cddis.2010.55。

p53缺失导致癫痫持续状态后持续性癫痫发作和加重癫痫表型的发展

T恩格尔¹, K田中, E M Jimenez-Mateos公司, Caballero-Caballero餐厅, J H M普雷恩, D C亨肖

附属公司

PMID： 21368852
预防性维修识别码： PMC3035899型
内政部： 10.1038/cddis.2010.55

p53缺失导致癫痫持续状态后持续性癫痫发作和加重癫痫表型的发展

T恩格尔等人。细胞死亡病. 2010.

.2010年10月7日；1（10）：e79。

doi:10.1038/cddis.2010.55。

作者

T恩格尔¹, K田中, E M Jimenez-Mateos公司, Caballero-Caballero餐厅, J H M普雷恩, D C亨肖

附属

¹爱尔兰都柏林皇家外科学院生理与医学物理系。

PMID： 21368852
预防性维修识别码：下午3035899
内政部： 10.1038/cddis.2010.55

摘要

p53肿瘤抑制因子是一种多功能蛋白，调节细胞周期、分化、DNA修复和凋亡。实验性癫痫会上调大脑中的p53，而通过基因缺失或药物抑制p53可以减少急性癫痫诱导的神经元死亡。然而，很少有人探讨p53缺陷的长期功能后果。在这里，我们研究了由癫痫持续状态引发的野生型和p53缺陷小鼠癫痫的发展。对杏仁核内红藻氨酸（KA）诱导癫痫持续状态期间的脑电图（EEG）记录进行分析表明，与野生型动物相比，p53缺乏小鼠的癫痫持续时间显著延长。然而，p53缺乏小鼠的海马CA3亚区和新皮质的神经元死亡在72小时时显著减少。癫痫持续状态后的长期连续脑电图遥测记录表明，与野生型小鼠相比，p53缺乏小鼠的自发癫痫持续时间显著延长。研究发现，p53缺乏小鼠和野生型小鼠在慢性记录结束时的海马损伤和神经肽Y分布相似。本研究将KA诱导的长期心电图状态确定为p53缺陷的新结果，并表明p53缺失导致癫痫表型加重。因此，以p53为靶点以防止癫痫持续状态或相关神经损伤可能会被癫痫发生或慢性癫痫期间p53功能降低的有害后果所抵消。

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图1
p53缺乏小鼠的正常脑结构。(一)来自原始野生型（wt）和p53缺陷型（p53）的代表性NeuN染色切片^−/−)背海马水平的大脑显示神经元群的正常组织。CA，菊角；DG，齿状回。比例尺，400μ米(b)图中显示了三个主要亚区幼稚大脑背海马神经元NeuN染色切片的平均神经元计数。未发现任何子字段的显著差异(n个=每组3人）。(c)典型的western blots(n个=每车道1个），显示每个基因型的杏仁核和海马中KA受体GluR6–7的同等水平。分子量标记（单位：千道尔顿）如左图所示。α-微管蛋白包括在下面，作为蛋白质负荷的指南

图2
p53缺乏小鼠脑缺血后的区域特异性急性神经保护*癫痫持续状态*. (一–小时)显示同侧不同视野中退化神经元FJB染色的代表性显微照片以及量化野生型（wt）和p53缺陷计数的相应图表(*第53页*^−/−)小鼠72小时后*癫痫持续状态*注意*第53页*^−/−老鼠在(一和b)CA3和(克和小时)新皮质。透镜在*a、，*x40；透镜在*c、例如，克，*x20.比例尺英寸*a、，*75 μ米；*c（c）(*对于*c、 e，克*) 150 μm.数据来自n个=每组10–20人。^**P（P）*与重量相比<0.05。纳秒，不重要

图3
p53缺乏小鼠KA后心电图发作增加。(一)图中显示了期间高振幅和高频发作时间的总和*癫痫持续状态*野生型（wt）和p53缺乏(*第53页*^−/−)老鼠(n个=每组8-12人）。^**P（P）*与野生型相比<0.05。(b)在每种基因型的小鼠中，使用表面电极在KA后记录到典型的电图发作痕迹。请注意中的扩展多边形*第53页*^−/−老鼠

图4
p53缺乏小鼠2周后自发癫痫发作增加和海马神经保护功能的耗散*癫痫持续状态。*(一)野生型（wt）和p53缺陷患者的典型脑电图遥测记录显示捕获的自发癫痫发作（箭头之间出现尖峰）(*第53页*^−/−)小鼠癫痫监测(b)图中显示了自发发作的总持续时间*第53页*^−/−在癫痫监测期间，小鼠明显长于wt。^**P（P）*与野生型相比<0.05(n个=每组6个）。(c)显示2周后小鼠同侧CA3亚区神经元计数的图表*癫痫持续状态*.重量(n个=7）和*第53页*^−/−(n个=6）受试小鼠*癫痫持续状态*与对照（Con）非致痫野生型小鼠相比，CA3计数显著减少(n个=2). 受以下因素影响的基因型之间的CA3计数*癫痫持续状态*无显著性差异（ns）。^**P（P）*<0.05. (d日)2周后两种基因型同侧CA3亚区（x40晶状体）的代表性NeuN染色*癫痫持续状态*注意CA3亚区内神经元存活的相似性。比例尺，75μ米

图5
p53缺陷和野生型小鼠的神经肽Y重排*癫痫持续状态。*(一)非癫痫对照野生型小鼠（wt+veh）齿状回区域NeuN（红色）和神经肽Y（NPY，绿色）的代表性双重染色*癫痫持续状态*（wt+SE）和p53缺陷小鼠*癫痫持续状态*(*第53页*^−/−+SE）。注意两种基因型的NPY染色增强（绿色）*癫痫持续状态*.DG，齿状回，摩尔，分子层。比例尺，300μ米(b)癫痫监测后采集的齿状回切片的NPY评分图。基因型之间的NPY无显著差异(n个=每组5-6人）

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1. Morrison RS，Kinoshita Y。p53在神经细胞死亡中的作用。细胞死亡不同。2000;7:868–879.-公共医学
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