Multiple Proton Confinement in the M2 Channel from the Influenza A Virus

doi:10.1021/jp107431g

.2010年10月21日；114(48):20856-20863.

doi:10.1021/jp107431g。

甲型流感病毒M2通道中的多质子限制

文森佐·卡内瓦尔¹, 贾科莫·菲奥林, 本杰明·莱文, 威廉·F·德拉戈, 迈克尔·L·克莱恩

附属公司

PMID： 21359105
PMCID公司： PMC3045207型
DOI（操作界面）： 10.1021/jp107431g

甲型流感病毒M2通道中的多质子限制

文森佐狂欢节等。物理化学杂志C纳米材料界面. 2010.

.2010年10月21日；114(48):20856-20863.

doi:10.1021/jp107431g。

作者

文森佐狂欢节¹, 贾科莫·菲奥林, 本杰明·莱文, 威廉·F·德拉戈, 迈克尔·L·克莱恩

附属

¹宾夕法尼亚州费城坦普尔大学计算分子科学研究所，邮编：19122-6078。

PMID： 21359105
PMCID公司： PMC3045207型
DOI（操作界面）： 10.1021/jp107431克

摘要

甲型流感病毒的四聚体M2蛋白束是负责病毒内部酸化的质子通道，这是感染循环中的关键步骤。通过37位保守组氨酸氨基酸的连续质子化实现选择性质子运输。蛋白质四聚体跨膜（TM）结构域（残基22-46）的最新X射线结构分解了通道腔中的几个水簇，这表明可能存在通往His37残基的质子途径。为了探索这一假设，我们利用分子动力学（MD）和经典力场和量子力场对质子向His37侧链移动进行了分子动力学模拟。通过通道的前半部分扩散到His37附近的“入口”水团簇可能会受到静电排斥产生的显著动力学屏障的阻碍。然而，质子一旦进入进入星团，就可以以几乎无障碍的方式移动到受体His37中的一个，MD模拟和势能面扫描都证明了这一点。进入团簇的水分子虽然被限制在M2孔内，运动也受到限制，但其质子传导速率与散装水非常相似。

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图1
M2TM’的结构。以下着色方案用于孔衬里残留物的侧链：Val27为橙色，Ser31为黄色，Ala34为粉红色，His37为绿色，Trp41为青色。在Acharya等人的结构中观察到的三个结晶水分子簇显示为红色球体。四条螺旋线中的一条并没有显示出更清晰的孔衬残留物和水簇。我们用来模拟质子传导的入口团簇由His37盒正上方的六个水分子组成。

图2
甲基铵在通道孔中的转移。A）将甲基铵从Val27置换为Trp41的平均力势（kcal/mol）；反应坐标是胺基氮原子相对于C的位置_αHis37残基的原子（正方向是从His残基到Val残基）。能量标度的零点被设置为M2TM孔隙内的亚稳状态，因为未对散装水中的甲基铵配置进行取样。B–D）分别在B、C和D中报告了位于13、10和4°的三个局部极小值中M2/甲基铵络合物的结构。E）针对三个局部极小值：13º（蓝色）、10º（红色）和4º（黑色），绘制了甲基铵的C-N键和通道轴之间余弦的归一化分布。

图3
左）QM/MM分子动力学轨迹数据中三个多余质子的密度平均超过60 ps。应用宽度为1º的高斯平滑函数来获得平滑密度。在所有相邻的受主原子对之间观察到显著的过剩氢密度，表明过剩质子在MD模拟过程中探索了整个团簇。右）从代表性质子轨迹中选择了几个帧。与进入星团的水分子相关的过剩质子以绿色突出显示。质子很容易从水移动到水，探索了Eigen和Zundel-like构型。

图4
过剩质子布居的二维直方图作为氢键不对称性（δ）和氧氧距离的函数(*R（右）_O−O*)根据QM/MM分子动力学轨迹数据编制的最对称（最低δ）水-水氢键。不考虑与咪唑氮原子相邻的过量质子。分布的最大值对应于类本征态，但超过三分之一的组态是类Zundel组态，且|δ|<0.2μ。

图5
当前与过剩质子结合的三个受主原子的均方根偏差（RMSD）随时间的变化。彩色线显示每个复制品模拟的RMSD，而黑色线显示形状的曲线 $风险管理与可持续发展部 = \sqrt{计算机断层扫描}$ .常数，C类，适用于所有复制品的平均MSD，获得1.97Å的值²/ps，与实验测定的质子在散水中的扩散常数0.931º相同²/附言。我们检查了每个轨迹，并计算了在初始帧和最终帧之间多余质子移动的重原子数；颜色代码反映了跃点数。

图6
A）沿着格罗图斯跳跃路径穿过进入簇的三个优化最小值，从进入簇的顶端水二聚体到未带电的His37残基。多余的质子以紫色突出显示。B）该路径沿线的PES，针对通道的His-box/入口集群区域的两种不同模型进行计算。在MP2/cc-pvdz理论水平上计算的集群模型显示为开圈，而基于DFT的QM/MM模型显示为闭圈。这两种方法都预测了水分子之间质子传输的低能量屏障，以及对未带电的His37残基的轻微驱动力。C）大偶极子围绕着一个离子团，并使其稳定在靠近未带电His37的进入团簇位置。给出了相邻的水分子、His37残基和Ala34-Ile35肽基团的估计偶极矩。

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