Distinct expression profiles of p63 variants during urothelial development and bladder cancer progression

doi:10.1016/j.ajpath.2010.11.061

.2011年3月；178(3):1350-60.

doi:10.1016/j.ajpath.2010.11.061。

尿路上皮发育和膀胱癌进展过程中p63变异体的不同表达谱

奥里特·卡尼·施米特¹, 米雷亚·卡斯蒂略-马汀, 天怀参, 娜塔莉亚·格拉登, Josep Domingo-Domenech公司, 玛尔塔·桑切斯·卡巴约, 李迎春, 斯科特·洛, 卡罗尔·普里夫斯, 卡洛斯·科尔登·卡多

附属公司

PMID： 21356385
预防性维修识别码：项目经理3069841
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2010.11.061

尿路上皮发育和膀胱癌进展过程中p63变异体的不同表达谱

奥里特·卡尼·施米特等。美国病理学杂志. 2011年3月.

.2011年3月；178(3):1350-60.

doi:10.1016/j.ajpath.2010.11.061。

作者

奥里特·卡尼·施米特¹, 米雷娅·卡斯蒂略·马丁, 天怀参, 娜塔莉亚·格拉登, Josep Domingo-Domenech公司, 玛尔塔·桑切斯·卡巴约, 李迎春, 斯科特·洛, 卡罗尔·普里夫斯, 卡洛斯·科尔登·卡多

附属

¹美国纽约州纽约市哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心，邮编：10032。

PMID： 21356385
预防性维修识别码：项目经理3069841
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2010.11.061

勘误表in

《美国病理学杂志》。2011年11月；179(5):2674. 田怀深[改为沈田怀]

摘要

TP63基因是TP53抑癌基因家族的一员，由于启动子的选择性使用和选择性剪接，该基因可以表达为至少六种亚型。缺乏p63异构体特异性抗体限制了对p63生物学意义的分析。我们报道了一组新的明确定义的抗体，分别在胚胎发生和肿瘤进展过程中检测小鼠和人尿路上皮中的p63亚型。我们提供证据表明，基础和中间尿路上皮细胞表达p63亚型，TAp63变异体是发育过程中首先检测到的，而伞状细胞的特征是p63阴性表型。值得注意的是，我们报告称，p63-null小鼠的膀胱出现异常尿路上皮，由一层表达尿路蛋白II和低分子量细胞角蛋白的细胞构成，符合伞状细胞表型。最后，对202例人类膀胱癌的分析揭示了侵袭性肿瘤的新分类，即基底样肿瘤（ΔNp63和高分子量细胞角蛋白阳性，低分子量细胞角素阴性）与管腔样表型（ΔNp63和高分子量细胞角蛋白阴性，低分子量细胞角素阳性）相比，ΔNp 63表达与侵袭性临床病程和不良预后相关。这项研究强调了p63亚型在尿路上皮发育和膀胱癌进展中的相关性，ΔNp63在某些侵袭性膀胱肿瘤中充当癌基因。

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数字

图1
p63亚型特异性抗体的表征和验证。答：p63变体示意图，显示反式激活域、DNA结合域、寡聚化域和不育α基序。抗体识别指示的p63亚型。**B类：**使用抗Flag、单克隆抗p63（4A4）、纯化的多克隆抗-ΔNp63、多克隆抗-p63α（H129）、单克隆抗血清p63α、单克隆抗体p63α/β和肌动蛋白作为负荷对照，对J82细胞系中瞬时转染的p63亚型进行免疫印迹分析。**抄送：**使用ΔNp63和4A4抗体、p63α（H129）和p63α/β抗体以及p63α特异性和抗Flag抗体对p63变体进行联合免疫抑制。原始放大倍数，×400。

图2
尿路上皮发育过程中p63亚型的差异表达。答：通过免疫组织化学方法验证成年小鼠膀胱尿路上皮中4A4、ΔNp63、p63α和p63α/β抗体。**B类：**ΔNp63和4A4抗体在不同发育时间点的免疫荧光分析。ΔNp63仅在出生24小时后检测到表达，而TAp63变体在胚胎发生期间检测到。**蓝色箭头**指向两个显示ΔNp63核表达的尿路上皮细胞。**抄送：**p63α（H129）和p63α/β抗体在指定的两个不同时间点染色。比例尺=100μm。

图3
p63缺失小鼠产生单层尿路上皮，显示伞状细胞表型。答：野生型p63小鼠代表性尿路上皮的免疫荧光分析显示，p63在基底层和中间层表达，而伞状细胞显示p63阴性表型。CK18的表达表现为一种反向表型，仅在伞状细胞中检测到。**B类：**UPII的免疫荧光分析(**两个上部面板**)和CK5(**两个下部面板**)在具有代表性的野生型和p63-null小鼠中。p63全尿路上皮由显示UPII阳性表型和缺乏CK5表达的细胞组成，与伞状细胞表型一致。比例尺=100μm。

图4
p63亚型在人类正常膀胱尿路上皮中的差异表达。答：用免疫组织化学方法验证人膀胱尿路上皮中4A4、ΔNp63、p63α和p63α/β抗体。**B类：**CK18和总p63的免疫荧光分析表明，p63在尿路上皮的基底层和中间层表达，而伞状细胞表现为p63阴性表型。比例尺=100μm。

图5
非肌肉浸润性和浸润性膀胱癌中均表达不同的p63亚型。答：使用不同的p63亚型特异性抗体对代表性非肌肉浸润性膀胱癌样本中p63变异体表达的免疫组织化学（上排）和免疫荧光（下排）分析。**B类：**使用不同的p63亚型特异性抗体对代表性浸润性膀胱癌样本中p63变异体表达的免疫组织化学（上排）和免疫荧光（下排）分析。比例尺=100μm。

图6
p63亚型的表达与膀胱癌患者的临床结局相关。答：本研究中纳入的完整膀胱癌患者队列中疾病特异性生存率（DSS）和总p63表达。**B类：**浅表性膀胱癌患者的无复发生存率（RFS）和总p63表达。**抄送：**浅表性膀胱癌患者中RFS和ΔNp63的表达。**医生：**浸润性膀胱癌患者的总生存率（OS）和ΔNp63表达。

图7
浸润性膀胱癌新分类的示意图。根据ΔNp63和CK的表达，我们的理论认为膀胱癌可分为两种亚型：（1）显示ΔNp63和高分子量CKs（CK5和CK10）的基底样表型，但缺乏低分子量CKs，如CK20；（2）显示CK20但缺乏ΔNp63和CK5的管腔样表型。本研究发现，与管腔样肿瘤相比，基底样浸润性膀胱癌的临床预后较差。

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