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.2011年3月；4（2）:165-78。
doi:10.1242/dmm.004077。 Epub 2011年2月14日。

细胞外基质的重塑和动态平衡：对纤维化疾病和癌症的影响

托马斯·R·考克斯 1, 珍妮·特埃勒
附属机构

细胞外基质的重塑和稳态：对纤维化疾病和癌症的影响

托马斯·R·考克斯等。 Dis模型机械. 2011年3月.

摘要

细胞外基质（ECM）的动态重塑对发育、伤口愈合和正常器官内环境稳定至关重要。当ECM重塑过度或失控时，会出现危及生命的病理状况。从这个角度来看，我们重点关注ECM重塑如何导致纤维化疾病和癌症，这两种疾病在临床治疗方面都存在挑战性障碍，以说明细胞与ECM相互作用在这些疾病发病机制中的重要性和复杂性。纤维化疾病，包括肺纤维化、系统性硬化、肝硬化和心血管疾病，占发达国家死亡人数的45%以上。ECM重塑对肿瘤恶性和转移进展也至关重要，最终导致90%以上的癌症死亡。在这里，我们讨论了当前用于理解和量化ECM提供的环境线索对疾病进展的影响的方法和模型，以及如何提高我们对这些病理条件下ECM重塑的理解对于发现新的治疗靶点和治疗策略至关重要。这只能通过使用适当的体外和体内模型来模拟疾病，并使用能够准确监测、成像和量化ECM的技术来实现。

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数字

图1。
图1。
组织硬度的变化。组织在刚度（弹性模量）方面的生物力学特性（以帕斯卡（Pa）为单位）在器官和组织之间存在显著差异，并且与组织功能内在相关。机械静态组织（如大脑）或顺应性组织（如肺）的硬度较低，而暴露于高机械负荷下的组织（如骨骼或骨骼肌）的弹性模量大于几个数量级。肿瘤发生通常与基质和组织硬度增加有关，如乳腺癌。经许可改编自Butcher等人（Butcher等，2009）。
图2。
图2。
体外模拟乳腺上皮细胞。显示体外3D分析中乳腺上皮细胞（MEC）建模的示意图。体外培养时，MEC在重组基膜中形成有组织的极化腺泡结构。可以通过催乳激素刺激来诱导产奶。转化事件导致细胞侵入管腔。侵袭能力的增加与无组织和分支结构的发展有关。增加矩阵刚度也会引发这些事件。经许可改编自Kass等人（Kass等人，2007）和Butcher等人（Butcher等，2009）。
图3。
图3。
乳腺肿瘤发生过程中胶原纤维线性化的二次谐波成像。这些图像代表了MMTV-neu小鼠的整个未固定乳腺[携带激活的neu（新）由小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）启动子驱动的癌基因]，并显示胶原纤维线性度随着恶性进展而增加，与组织硬度增加相关。箭头表示线性胶原纤维。经许可，图片改编自Levental等人（Levental等，2009年）。
图4。
图4。
成像基质的生物力学特性。乳腺肿瘤通常通过组织力学的变化来识别，这可以通过物理、心悸或利用肿瘤相关变化的成像方式来检测。（A，B）通过超声回波图（A）和乳腺弹性成像（B）识别的人类乳腺肿瘤图像。虚线大致勾勒出成像的病变边界。弹性图似乎显示了更大的明显病变宽度，但与回声图的高度相似。这似乎是由于侧向突出，这与利用现有导管和血管解剖结构的局部侵袭相关的促结缔组织增生反应相一致。1-甲基-1-亚硝基脲（MNU）诱导大鼠乳腺癌的（C，D）MRI图像。在这里，不仅肿瘤ECM的变化提供了增强的组织对比度，而且MRI的固有敏感性利用了红细胞中脱氧血红蛋白的顺磁性。因此，脱氧血红蛋白作为一种内在的、血氧水平依赖的造影剂，进一步突出了肿瘤的高度血管性。超声和弹性成像图像由Jeff Bamber（英国癌症研究所）提供。MRI图像由Simon P.Robinson（英国癌症研究所）提供。
图5。
图5。
LOX在肿瘤进展中的作用。概述LOX在肿瘤进展中的作用的示意图。（1） 基质细胞LOX表达增加导致癌前组织中胶原线性化和组织硬度增加。这些变化增加了肿瘤发病率和肿瘤负担，并推动恶性进展。（2） 缺氧肿瘤细胞分泌的LOX增加了侵袭，使转移扩散成为可能。（3） 低氧肿瘤细胞分泌的LOX在未来转移的远处聚集，并招募BMDCs形成转移前生态位。这极大地促进了转移瘤的形成和生长。（4） 表达LOX的肿瘤细胞定植远处器官并形成转移的能力增强。肿瘤和基质细胞分泌的LOX支持转移性肿瘤的生长。经许可改编自Erler和Giaccia（Erler和Giaccia，2008）。
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