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.2011年3月15日；186(6):3632-41.
doi:10.0409/jimmunol.103431。 Epub 2011年2月4日。

幽门螺杆菌通过诱导巨噬细胞精氨酸酶II介导免疫逃避

努鲁德丁·D·刘易斯 1, 穆罕默德·阿西姆, 丹尼尔·巴里, Thibaut de Sablet公司, 克希普拉·辛格, M Blanca Piazuelo女士, 阿兰·高伯特, 鲁佩什·查图尔维迪, 基思·T·威尔逊
附属公司

幽门螺杆菌通过诱导巨噬细胞精氨酸酶II介导免疫逃避

努鲁德丁·D·刘易斯等。 免疫学杂志. .

摘要

幽门螺杆菌感染在宿主的一生中持续存在，这是由于免疫反应无法根除细菌。确定幽门螺杆菌如何在其胃小生境中逃避免疫反应在临床上很重要。我们已经在体外证明巨噬细胞产生NO可以杀死幽门螺杆菌，但巨噬细胞精氨酸酶II（Arg2）的诱导会抑制诱导型NO合酶（iNOS）的翻译，导致细胞凋亡，并限制细菌的杀伤。使用慢性幽门螺杆菌感染模型，我们确定Arg2是否在体内损害宿主防御。在C57BL/6小鼠中，Arg2（而非精氨酸酶I）的表达丰富且局限于胃巨噬细胞。与野生型（WT）小鼠相比，Arg2（-/-）小鼠的组织学胃炎增加，细菌定植减少。胃炎评分增加与单个Arg2（-/-）小鼠的定植减少相关，但与WT小鼠无关。当比较感染幽门螺杆菌的小鼠时，Arg2（-/-）小鼠有更多的胃巨噬细胞，这些细胞中更多是iNOS（+），并且这些细胞表达更高水平的iNOS蛋白，如流式细胞术和免疫荧光显微镜所示。与WT小鼠相比，受感染的Arg2（-/-）小鼠的硝基酪氨酸染色增强，表明NO生成增加。受感染的Arg2（-/-）小鼠表现出巨噬细胞凋亡减少，IFN-γ、IL-17a和IL-12p40表达增强，IL-10水平降低，与更强烈的Th1/Th17反应一致。这些研究表明，Arg2通过限制巨噬细胞iNOS蛋白表达和NO产生、介导巨噬细胞凋亡和抑制促炎细胞因子反应，有助于幽门螺杆菌的免疫逃避。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露

作者没有经济利益冲突。

数字

图1
图1
幽门螺杆菌感染在胃组织中诱导iNOS和Arg2，但不诱导Arg1。C57BL/6重量和氩气2−/−小鼠被感染幽门螺杆菌应变SS1。感染后4个月，处死小鼠，切除胃组织，提取RNA。iNOS系统(A类)，氩气2(B类)和Arg1(C类)通过实时PCR检测胃窦部的mRNA水平。所有实时PCR数据均标准化为β-肌动蛋白，并显示为与未感染WT小鼠相比的倍数增加。数据为平均值±SEM，n个=未感染小鼠中为6n个=每个感染小鼠组10只***对与未感染WT的小鼠相比<0.001。§对< 0.05;§§§对与WT感染小鼠相比<0.001。D类，显微照片，200×和600×显示，显示F4/80的Arg2免疫荧光染色+巨噬细胞。F4/80用四甲基罗丹明异硫氰酸盐（红色）检测，Arg2用FITC检测。数据代表每组3-4只小鼠。
图2
图2
胃炎增加，Arg2中细菌定植减少−/−老鼠。C57BL/6重量和氩气2−/−小鼠感染了幽门螺杆菌4个月后处死，取胃。A类苏木精和伊红染色的载玻片是从一条包含胃窦和胃体的腺胃条上制备的。急性炎症和慢性炎症在胃窦和身体中的得分分别为0-3分，得分加上0-12分**对< 0.01.B类，从胃体中提取DNA，通过实时PCR定量细菌定植幽门螺杆菌基因脲基苯标准化为18S rRNA. **对< 0.01.C类绘制了单个WT和Arg2的胃炎评分和细菌定植−/−以确定胃炎和细菌定植之间是否存在相关性。线性回归线如图所示。对于WT小鼠，Spearman相关系数第页=−0.088和对= 0.636. 对于Arg2−/−小鼠，斯皮尔曼相关系数第页=−0.491和对= 0.006.D类图中显示了未感染和感染WT和Arg2的代表性苏木精和曙红染色切片−/−老鼠。显微照片放大200倍，插图放大600倍。E类，拍摄照片以展示胃腺体部分的大体解剖。红色矩形突出显示胃的过渡区（TZ）。
图3
图3
慢性感染幽门螺杆菌诱导促炎细胞因子的产生，在Arg2中进一步增强−/−老鼠。从未感染和感染WT和Arg2的胃窦提取mRNA−/−小鼠接种后4个月转化为cDNA，并对IFN-γ进行实时PCR(A类)，IL-12p40(B类)，IL-17a(C类)和IL-10(D类). 数据标准化为β-肌动蛋白，并显示为与未感染WT小鼠相比的倍数增加*对< 0.05; **对< 0.01; ***对与未感染WT小鼠相比<0.001。§对< 0.05;§§对与感染WT小鼠相比，<0.01。对于未感染的小鼠，n个=每组3–6只，对于感染小鼠，n个=每组5-10人。
图4
图4
精氨酸2−/−小鼠iNOS增加+巨噬细胞在慢性感染幽门螺杆菌.来自未感染和感染WT和Arg2的代表性免疫荧光染色−/−展示的是老鼠。巨噬细胞标志物F4/80用四甲基罗丹明异硫氰酸盐（红色）检测，iNOS用FITC（绿色）检测，细胞核用DAPI（蓝色）染色；合并图像中的共同定位用黄色表示。显微照片以200倍放大倍率显示，插图为600倍。
图5
图5
氩气2−/−与WT巨噬细胞相比，巨噬细胞在幽门螺杆菌感染。从感染的WT和Arg2中分离出胃细胞−/−并通过流式细胞术分析巨噬细胞标记物F4/80和iNOS的表达。F4/80总数+单元格(A类, **对<0.01和***对<0.001 vs未感染WT巨噬细胞；§对与感染的WT巨噬细胞相比<0.05，n个=未感染组为3，以及n个=9–10（感染组）和F4/80+iNOS系统+单元格(B类, *对<0.05）。C类流式细胞术斑点图显示了从感染的WT和Arg2分离的细胞中的iNOS和F4/80染色−/−老鼠。D类，在F4/80+细胞iNOS平均荧光单位（MFU）显示巨噬细胞iNOS表达水平*对< 0.05.E类，显示未感染和感染WT和Arg2巨噬细胞iNOS荧光的代表性直方图−/−老鼠。F类，显示未感染对照小鼠和感染WT和Arg2的硝基酪氨酸免疫过氧化物酶染色−/−小鼠放大200倍和600倍。数据代表了对照组中的2只小鼠和感染组中的4-6只小鼠。
图6
图6
精氨酸2−/−与WT巨噬细胞相比，巨噬细胞在幽门螺杆菌感染。A类、来自WT和Arg2的胃巨噬细胞−/−小鼠接种后48小时被隔离幽门螺杆菌SS1并用annexin V-FITC和7-AAD进行流式细胞术染色。annexin-V的百分比+7-AAD公司−显示单元格**对与未感染WT小鼠相比，<0.01。§§对与受感染的WT小鼠相比<0.01，n个=每组4只小鼠。B类图中显示了典型的流式细胞术斑点图，显示了从感染的WT和Arg2分离的胃巨噬细胞中annexin V和7-AAD的染色−/−老鼠。C类，慢性感染WT和Arg2的载玻片的显微照片−/−对小鼠进行裂解caspase-3染色。箭头用于突出显示凋亡小体。数据代表每组7-8只小鼠。D类，半胱天冬酶-3裂解染色定量。显示了阳性染色的炎症细胞的百分比。
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