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.2011年11月；32(21):2713-22.
doi:10.1093/eurheartj/ehq519。 Epub 2011年2月2日。

成纤维细胞活化蛋白由炎症诱导，并降解薄型纤维肉瘤中的I型胶原

乍得E布罗科普 1, 罗曼·舍纳尔, 彼得·理查兹, 斯特凡·鲍尔, 克里斯汀·洛曼, 马克西米利安·埃默特, 贝内迪克特·韦伯, 斯蒂芬·温尼克, 埃琳娜·艾卡瓦, 柯克·格雷夫斯, 米歇尔·热那尼, 彼得·福格特, 托马斯·弗里舍尔, 克里斯托夫·雷纳, 西蒙·普·霍斯特鲁普, 克里斯蒂安·马特
附属机构

成纤维细胞活化蛋白由炎症诱导，并降解薄型纤维肉瘤中的I型胶原

乍得E布罗科普等人。 欧洲心脏杂志. 2011年11月.

摘要

目的：具有薄纤维帽的动脉粥样硬化斑块中的胶原蛋白降解使其更容易破裂。成纤维细胞激活蛋白（FAP）通过其胶原酶活性在关节炎和肿瘤形成中发挥作用。然而，FAP在人纤维肉瘤中的意义尚不清楚。

方法和结果：通过免疫染色和western blot分析，我们检测到FAP在IV-V型人主动脉粥样斑块（n=12）中的表达增强，而在II-III型病变（n=9；P<0.01）和健康主动脉（n=8；P<0.01。成纤维细胞活化蛋白在thin-cap（<65µm）和thick-cap（≥65µ米）人类冠状动脉粥样硬化性纤维瘤中也增加（n=12；P<0.01）。人主动脉平滑肌细胞（HASMC）表达成纤维细胞活化蛋白，如免疫荧光主动脉斑块染色的共定位（n=10；P<0.01）和细胞培养中的流式细胞术所示。虽然巨噬细胞不表达FAP，但人主动脉斑块中的巨噬细胞负荷与FAP表达相关（n=12；R（2）=0.763；P<0.05）。酶联免疫吸附试验显示，FAP对HASMC中的人类肿瘤坏死因子α（TNFα）的反应呈时间和剂量依赖性上调（n=6；P<0.01）。此外，外周血来源巨噬细胞的上清液诱导培养的HASMC中FAP的表达（n=6；P<0.01），阻断TNFα可消除这种作用（n=5；P<0.01。成纤维细胞活化蛋白与人冠状动脉纤维帽和体外消化的I型胶原和明胶中的胶原蛋白缺乏区相关（n=6；P<0.01）。酶谱显示，FAP介导的胶原酶活性在HASMC（n=6；P<0.01）和动脉粥样硬化斑块纤维帽（n=10；P<0.01。

结论：巨噬细胞衍生的TNFα诱导HASMC中成纤维细胞活化蛋白的表达。成纤维细胞活化蛋白与人冠状动脉纤维肉瘤相关，并参与纤维帽中I型胶原的分解。

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数字

图1
图1
人类动脉粥样硬化斑块中成纤维细胞活化蛋白表达增强。(A类)Movat和成纤维细胞活化蛋白染色显示典型的无斑块主动脉和IV型主动脉粥样斑块的横截面（L，管腔；M，介质；P，粥样斑块；bar=400µM）。虚线框表示高倍（bar=50µm）下相邻截面中的感兴趣区域。(B类)无斑块主动脉成纤维细胞活化蛋白归一化为α-平滑肌肌动蛋白的Western blot分析(n个=8），II–III型斑块(n个=8）和IV–V型斑块(n个=7）通过免疫印迹密度测定显示晚期IV–V型斑块中成纤维细胞活化蛋白显著增加。(C类)无斑块主动脉、II–III型斑块和IV型斑块代表性组织切片的免疫荧光染色显示成纤维细胞活化蛋白表达为红色（DAPI为蓝色；bar=50µm）。(D类)图表显示II–III型主动脉斑块中成纤维细胞活化蛋白表达显著增加(n个=9）和IV–V型斑块(n个=12）与无斑块主动脉相比(n个= 8).
图2
图2
人主动脉斑块中成纤维细胞活化蛋白的表达与平滑肌细胞共定位，但与巨噬细胞或内皮细胞不共定位。(A类)成纤维细胞活化蛋白（红色）和DAPI（蓝色）的共焦图像与代表性切片中的α-平滑肌肌动蛋白、CD68和血管性血友病因子（绿色）的细胞特异性染色重叠，说明成纤维细胞激活蛋白与平滑肌细胞（bar=20µm）的共定位（箭头）。(B类)该图量化了与IV–V型动脉粥样硬化斑块中的内皮细胞（血管性血友病因子）和巨噬细胞（CD68）相比，成纤维细胞活化蛋白与平滑肌细胞（α-平滑肌肌动蛋白）的共定位增加(n个= 10).
图3
图3
成纤维细胞激活蛋白在培养的人主动脉平滑肌细胞（HASMC）和人主动脉内皮细胞（HAEC）中组成性表达，但在外周血源性单核细胞（PBM）、巨噬细胞（MΦ）或泡沫细胞中不表达。富含氧化低密度脂蛋白的外周血衍生巨噬细胞的FACS分析和Oil-Red-O染色表征了细胞群（左）及其各自的成纤维细胞活化蛋白表达（右）。
图4
图4
成纤维细胞活化蛋白在thin-cap和thick-cap人冠状动脉粥样硬化中的表达增强。(A类)Masson染色显示富含胶原蛋白的厚纤维帽（658µm）与薄纤维帽（45µm，L，管腔；FC，纤维帽；NC，坏死核心；bar=1 mm）。成纤维细胞活化蛋白免疫组化和免疫荧光（强度标度；bar=50µm）显示成纤维细胞激活蛋白在典型的薄帽和厚帽中的表达。虚线框以高倍显示相邻部分中的感兴趣区域。(B类)该图显示薄纤维帽与厚纤维帽中成纤维细胞活化蛋白表达显著增加(n个=12个）。
图5
图5
人主动脉斑块中成纤维细胞活化蛋白表达与巨噬细胞负荷相关。(A类)主动脉脂肪条的共焦免疫荧光显微照片显示，巨噬细胞（CD68；绿色）附近的成纤维细胞活化蛋白表达（红色）在低倍（相控，白色；bar=100μm）和高倍（bar=25μm）下。(B类)无斑块主动脉、II型和V型动脉粥样硬化斑块中的Movat染色（bar=400μm）、成纤维细胞活化蛋白或巨噬细胞（CD68）免疫荧光染色显示，随着巨噬细胞负荷的增加，成纤维细胞激活蛋白表达增强（bar=50μm）。(C类)主动脉斑块连续相邻切片中成纤维细胞活化蛋白和巨噬细胞表达的比较显示出显著的正相关(R（右）2= 0.763;n个= 12;P（P）< 0.05); AU，任意单位。
图6
图6
巨噬细胞源性肿瘤坏死因子α诱导人主动脉平滑肌细胞中成纤维细胞活化蛋白的表达。(A类)巨噬细胞条件培养上清在暴露48小时后以浓度依赖性方式诱导人主动脉平滑肌细胞中的成纤维细胞活化蛋白(n个= 6). (B类)使用相同的巨噬细胞条件培养基，与同种型对照抗体相比，肿瘤坏死因子α阻断抗体（Ab6671）可使人主动脉平滑肌细胞中成纤维细胞活化蛋白的表达降低40%(n个= 6). (C类)重组人肿瘤坏死因子α在孵育48小时后以剂量依赖性方式诱导人主动脉平滑肌细胞中的成纤维细胞活化蛋白(n个= 6). (D类)重组人肿瘤坏死因子α以时间依赖性方式诱导人主动脉平滑肌细胞中的成纤维细胞活化蛋白（30 ng/mL）。AU，任意单位(*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01).
图7
图7
成纤维细胞活化蛋白阻断抗体A246抑制人主动脉纤维帽中的I型胶原酶活性。(A类)人类主动脉斑块中纤维帽的Movat染色。感兴趣区域（黑盒）在相邻切片中以高倍放大显示，该切片染色有成纤维细胞活化蛋白（红色）、I型胶原（绿色）和覆盖层（DAPI=蓝色；条形=150µm）。(B类)的共焦图像就地酶谱图显示成纤维细胞活化蛋白（红色）和纤维帽中断裂的DQ型I胶原（绿色）(A类)用对照IgG抗体或中和抗体A246（bar=10μm）治疗的主动脉斑块。(C类)该图显示，通过就地酶学(n个=10/组）。(D类)重组人成纤维细胞活化蛋白的I型胶原酶活性和A246的中和能力通过在抑制性或同型控制抗体（lanes:1，rhuFAP；2，胶原蛋白；3，rhuFAP+胶原蛋白；4，rhuFAP+胶原蛋白+A246；5、rhuFAP+胶原蛋白+同种对照抗体；6，分子量标记）。
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