Cooperative interaction of CTGF and TGF-β in animal models of fibrotic disease

doi:10.1186/1755-1536-4-4

.2011年2月1日；4(1):4.

doi:10.1186/1755-1536-4-4。

肝纤维化动物模型中CTGF和TGF-β的协同作用

王清健¹, 威廉·乌辛格, 布莱克·尼科尔斯, 朱莉娅·格雷, 徐智荣, 托德·西利, 米奇·布伦纳, 郭广杰, 张伟华, 诺林·奥利弗, 艾尔·林, 大卫·尤威尔

附属公司

PMID： 21284856
预防性维修识别码： PMC3042008年
内政部： 10.1186/1755-1536-4-4

肝纤维化动物模型中CTGF和TGF-β的协同作用

王清健等人。成纤维组织修复. 2011.

.2011年2月1日；4(1):4.

doi:10.1186/1755-1536-4-4。

作者

王清健¹, 威廉·乌辛格, 布莱克·尼科尔斯, 朱莉娅·格雷, 徐智荣, 托德·西利, 米奇·布伦纳, 郭广杰, 张伟华, 诺林·奥利弗, 艾尔·林, 大卫·尤威尔

附属

¹美国加利福尼亚州旧金山伊利诺伊街409号FibroGen公司，邮编：94158。tseely@fibrogen.com。

PMID： 21284856
预防性维修识别码： 2008年4月3日
内政部： 10.1186/1755-1536-4-4

摘要

背景：结缔组织生长因子（CTGF）被广泛认为与转化生长因子（TGF-β）协同促进纤维化的发展；然而，其参与的大多数证据来自相关的和基于文化的研究。本研究在三种纤维化疾病小鼠模型中直接检测了CTGF在组织纤维化中的重要性：一种新的由反复腹腔注射CTGF和TGF-β2诱导的多器官纤维化模型；单侧输尿管梗阻（UUO）肾纤维化模型；气管内博莱霉素滴注肺纤维化模型。

结果：腹膜内联合应用CTGF和TGF-β2可引起严重的纤维化反应，而人抗CTGF抗体FG-3019可抑制这种反应，FG-3019能够改善纤维化的组织学特征，并将肾脏中羟脯氨酸：脯氨酸（Hyp:Pro）的比值降低25%（P<0.05），肝脏为30%（P<0.01），肺为63%（P<0.05）。此外，单独使用任何一种细胞因子都不能引起纤维化反应，因此证明CTGF在TGF-β存在的情况下启动纤维化是必要的和充分的，反之亦然。与纤维化中CTGF功能的要求一致，FG-3019还将UUO后肾脏Hyp:Pro反应降低了20%（P<0.05）。在博莱霉素损伤的动物中，观察到FG-3019治疗效果的类似趋势（总肺Hyp减少38%，P=0.056）。因此，FG-3019抗体治疗持续降低了所有模型中过度胶原沉积和纤维化的病理严重程度。

结论：CTGF和TGF-β信号之间的协同作用是诱导明显组织纤维化所必需的。这种相互依赖性和观察到的FG-3019抗纤维化作用表明，抗CTGF治疗可能对不同形式的纤维增生性疾病提供治疗益处。

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数字

图1
**FG-3019结合表位与结缔组织生长因子（CTGF）的VWC结构域重叠**.（A）FG-3019结合表位的区域（CTGF氨基酸142至157，用黄色表示）叠加在胶原IIa VWC结构域的结构上[50]。通过序列同源性，预测该结构域的一般结构特征在CTGF和其他CCN（结缔组织生长因子）蛋白中保守[51]。预测的FG-3019结合位点位于CTGF的VWC结构域内的纤维连接蛋白-1样模块之外。VWC域之间的物理交互爪蟾报道了CTGF和TGF-β家族成员TGF-α1和骨形态发生蛋白（BMP）-4[9]。还指出了VWC结构域相对于CCN家族成员的胰岛素样生长因子结合蛋白（IGF-BP）、血小板反应蛋白-1（TSP1）和C末端半胱氨酸结（CT）同源结构域的位置。**（B）**使用FG-3019、抗CYR61和抗NOV抗体，通过western blot分析重组人CTGF、CYR六十一和NOV蛋白（上部显示考马斯蓝）。FG-3019特异性结合CTGF，与CYR61或NOV无交叉反应。

图2
**转化生长因子-β/结缔组织生长因子（TGF-β/CTGF）协同模型的大体解剖**.腹膜腔**（A）**健康对照动物，**（B）**动物共同服用CTGF和TGF-β2，以及**（C）**动物联合应用CTGF和TGF-β2，并用抗CTGF抗体FG-3019治疗。在同时接受TGF-β2和CTGF的车辆治疗小鼠中，广泛的纤维膜包围了腹腔的大多数器官。在接受TGF-β2和CTGF加FG-3019的小鼠中观察到严重纤维化病理学显著降低。

图3
**FG-3019治疗可改善接受转化生长因子（TGF）-β和结缔组织生长因子（CTGF）的小鼠的肝肾纤维化**.（A，B）肝脏和(**C、 D）**21日龄动物肾脏联合应用TGF-β2和CTGF；动物接受了以下两种治疗**（A、C）**车辆或**（B、D）**FG-3019。从出生后一天开始，每天给药20天。箭头表示FG-3019治疗抑制的强大包膜纤维化区域。显示了具有代表性的图像（所有苏木精和曙红，原始放大倍数×200）。

图4
**FG-3019抑制单侧输尿管梗阻（UUO）后肾胶原沉积**UUO小鼠肾组织中的羟脯氨酸：脯氨酸（Hyp:Pro）比率表示为高于非门控对照肾脏平均Hyp:Pro比率（0.0446±0.0005，n个= 35). 10 mg/kg和30 mg/kg FG-3019治疗组（灰色条）的平均肾脏Hyp:Pro比率增加分别比车辆治疗对照组（白色条）的UUO肾脏低20%和15%**P（P）*与UUO+载体相比<0.05（方差分析，Fisher最小显著性差异）。

图5
**FG-3019抑制博莱霉素治疗小鼠肺部胶原沉积**博莱霉素处理小鼠的肺羟脯氨酸（Hyp）含量（μg/肺）表示为健康对照肺Hyp含量的平均变化（285±8μg/肺部，平均值±SEM，n个= 10). FG-3019 3 mg/kg、10 mg/kg和30 mg/kg治疗组（灰色条）的平均Hyp含量（μg/肺）增加量分别比载体（白色条）治疗的博莱霉素小鼠低27%、38%和13%**P（P）*=0.056 vs.博莱霉素+载体（方差分析，费希尔LSD）。

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