跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2011年3月；43(3):189-96.
doi:10.1038/ng.756。 Epub 2011年1月23日。

TTC21B在睫状体疾病谱中既有因果等位基因，也有修饰等位基因

艾丽卡·E·戴维斯 1, 张琪（音译）, 秦柳, 比尔·H·迪普拉斯, 丽莎·戴维, 简哈特利, 科琳·斯托泽尔, 卡塔兹纳·西曼斯卡, 戈库尔·拉马斯瓦米, 克莱尔·洛根, 唐娜·穆兹尼, 爱丽丝·C·杨, 大卫·A·惠勒, 佩德罗·克鲁斯, 玛格丽特·摩根, 洛拉·刘易斯, 普拉文·切鲁库里, 白沙利面具, 南希·F·汉森, 詹姆斯·穆利金, 罗伯特·布莱克斯利, 杰拉德·G·布法德; NISC比较测序计划; 加博·贾佩, 苏珊·里格, 伯克哈德·特恩肖夫, 伊尔斯·克恩, 奈文·A·索利曼, 托马斯·诺伊豪斯, 凯瑟琳·J·斯沃博达, Hulya Kayserili公司, 托马斯·加拉赫, 理查德·刘易斯, 卡斯滕·伯格曼, 埃德加·A·奥托, 索菲·索尼尔, 彼得·J·斯坎布尔, 菲利普·比尔斯, 约瑟夫·格里森, 伊蒙·马赫, 塔妮娅·阿蒂埃-比塔赫, 赫莱恩·多尔夫斯, 科林·约翰逊, 埃里克·D·格林, 理查德·吉布斯, 弗里德海姆·希尔德布兰特, 埃里克·皮尔斯, 尼古拉斯·卡萨尼斯
附属公司

TTC21B在睫状体疾病谱中既有因果等位基因，也有修饰等位基因

艾丽卡·E·戴维斯等。 自然基因. 2011年3月.

摘要

纤毛功能障碍导致广泛的重叠表型，统称为纤毛病。遗传重叠强调了这一分组，其中因果基因也可以为临床上不同的疾病贡献修饰等位基因。在这里，我们发现编码逆行鞭毛内转运蛋白IFT139的TTC21B突变可导致孤立性肾病和Jeune窒息性胸肌营养不良综合征。此外，尽管TTC21B在一个临床多样的大型纤毛病队列和匹配的对照组中的重新排序显示出罕见变化的频率相似，但体内和体外评估显示病例中致病性等位基因显著富集（P<0.003），表明TTC21B在～5%的纤毛病病例中贡献致病性等位基因。我们的数据说明了遗传损伤如何与多种纤毛病变因果相关，以及如何与其他致病基因反式相互作用，并强调了饱和重测序和所有变体的功能分析如何告知遗传性疾病的遗传结构。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。体内的化验TTC21B型斑马鱼中体细胞胚胎的变异
a。侧视图和背视图ttc21b型变体。基于吗啉（MO）的抑制ttc21b型结果原肠胚发育缺陷。Ⅰ类：前-后体轴缩短，前部结构小，体节轻度缺损；第二类：体轴严重缩短，前部结构严重受损，脊索增宽和扭结，体节变薄和增宽，尾部伸展缺陷。b。 体内救援试验ttc21b型MO与人mRNA。野生型（WT）人的联合注射TTC21B型具有ttc21b型翻译阻断（tb）MO在10体节期导致显著的挽救，而编码错义等位基因的mRNA导致部分挽救（P209L、R411G、T1103R），或与MO单独拯救（I1208S）无法区分。χ2救援与WT的值表示为（*），p<0.05；或（***），p<0.0001。c。全胚扁平坐骑杂交就地具有krox20，pax2、和肌营养不良核糖探针。测量反映了两个不同轴上的表型；脊索的长度由近轴细胞标记（L）表示，宽度从第五个可感知体节的外侧末端延伸（W），以比率（W/L）表示。d。年龄匹配胚胎的定量形态学数据，如（c）所示进行测量。所显示的变体与WT救援有显著不同。救援与WT的t检验值表示为（*），p<0.05。误差条显示平均值的标准误差（SEM）。
图2
图2。体外mIMCD3纤毛长度缺陷的修复分析-Ttc21b型shRNA细胞
a。mIMCD3-EV或mIMCD3的免疫荧光染色-Ttc21b型用编码野生型（WT）或突变型pCAG-V5的质粒瞬时转染shRNA细胞-TTC21B型-IRES-EGFP构建物证明未能挽救纤毛缩短表型。纤毛和中心体用抗乙酰化α微管蛋白和抗γ微管蛋白检测（红色），绿色信号表示转染细胞（GFP），细胞核用Hoechst染料染色（蓝色）。星号表示瞬时转染细胞上的纤毛，虚线框表示插图；EV，空矢量。水平比例尺：10μm；垂直比例尺：4μm（插入）。b。纤毛长度测量的量化。而WT TTC21B可修复由以下因素引起的纤毛长度缺陷Ttc21b型shRNA，突变蛋白导致部分拯救（P209L、R411G或T1103R）或无法与shRNA细胞单独区分（I1208S）。救援与WT的t检验值表示为（*），p<0.0001。绿色条，mIMCD3-EV电池；蓝色条，mIMCD3-Ttc21b型shRNA细胞；误差棒，平均标准误差（SEM；测量数据见补充表6）。c。某些TTC21B错义变体的蛋白质稳定性缺陷。与WT相比，P209L和R411G导致TTC21B水平降低；未检测到I1208S突变的蛋白质（密度测定数据见补充表7）。纳+/K（K）+-ATP酶作为负荷控制；NT，未转染。c。瞬时转染pCAG-V5-TTC21B型-IRES-EGFP构建体在mIMCD3细胞中以相似的水平表达。显示了人类的RT-PCR数据TTC21B型从mIMCD3细胞转染72小时后提取的总RNA产生的cDNA中扩增。采用小鼠β-肌动蛋白作为负荷对照。
图3
图3。光感受器感觉纤毛中TTC21B突变蛋白定位错误
将编码V5标记野生型（WT）和突变型的表达质粒转染新生大鼠视网膜TTC21B型cDNA和IRES-EGFP盒使用体内电穿孔。转染四周后，用抗V5抗体（红色）对转染部分视网膜（EGFP阳性）进行染色。所示图像是共焦图像堆栈的三维重建；网格用于显示透视图，所有图像中的网格大小为8.2mm。野生型TTC21B定位于转染细胞中光感受器纤毛的过渡区。R411G突变体主要定位于转染细胞的过渡区，但比野生型蛋白分布更广。相反，P209L和T1103R突变蛋白存在于转染细胞的过渡区和内段以及细胞体中。I1208S蛋白在转染的（GFP阳性）感光细胞中无法检测到。由于使用的抗鼠二级抗体在脉络膜血管中检测到小鼠免疫球蛋白，脉络膜（Ch）在一些图像中可见。白色箭头表示示例；IS，内段；ONL，外核层。
图4
图4。检测到的所有TTC21B变体汇总
a。六个睫状体病家族的系谱，其中两个TTC21B型突变足以表现疾病。JATD，Jeune窒息性胸廓营养不良；NPHP，肾病。实心圆圈或正方形表示临床诊断为纤毛病的患者；未填充表示表型正常。b。人体示意图TTC21B型染色体2上的基因组位点；黑匣子代表29个外显子。c。人类TTC21B蛋白被描绘成一条黑线，四肽（TPR）结构域以蓝色显示。d。通过医学重新排序检测到的所有新变体TTC21B型在我们753名睫状体病患者和398名对照组的队列中，显示了他们的基因组和蛋白质位置（图b和图c中的虚线）。每个变体的总体致病性由体内功能测定（见补充表2）用星号表示；绿色，良性；橙色，低形态；红色，空。星号周围的方框表示在多个个体中检测到变异。除P209L外，所有等位基因均检测到杂合性。
图5
图5。体内建模TTC21B型与其他纤毛病基因座的遗传互作
ttc21b型在我们的睫状体病队列中，与已知的所有致病基因座发生遗传相互作用，包括bbs1、bbs2、bbs4、bbs6、bbs7、bbs10、bbs12、tmem216、nphp4、cc2d2a、rpgrip1l、mks1、和cep290（见表1）。亚有效剂量的共注入ttc21b型吗啉与任何其他单一的纤毛病吗啉明显加重了原肠胚形成表型的总外显率（与单独注射相同剂量相比）或特定的严重程度等级。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Badano JL、Mitsuma N、Beales PL、Katsanis N。纤毛病：一类新兴的人类遗传疾病。《基因组学与人类遗传学年鉴》。2006;7:125–48.-公共医学
    1. Zaghloul NA、Katsanis N.功能模块、突变负荷和人类遗传病。趋势基因。2010;26:168–76.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Hoefele J等人。肾结核寡基因遗传的证据。《美国肾脏病杂志》。2007;18:2789–95.-公共医学
    1. Bergmann C等。肾胱氨酸-3功能丧失可导致胚胎死亡、Meckel-Gruber样综合征、反转位和肾-肝-胰腺发育不良。美国人类遗传学杂志。2008;82:959–70.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Otto EA等。Meckelin（MKS3/TMEM67）的低形态突变导致伴有肝纤维化的肾病（NPHP11）医学遗传学杂志。2009-公共医学

出版物类型

物质

关联数据