Expression of p16(INK4a) prevents cancer and promotes aging in lymphocytes

doi:10.1182/blood-2010-09-304402

.2011年3月24日；117(12):3257-67.

doi:10.1182/bloud-2010-09-304402。 Epub 2011年1月18日。

p16（INK4a）的表达可预防癌症并促进淋巴细胞衰老

刘燕（Yan Liu）¹, 索伦·约翰逊, 尤里·费多罗, 阿林·B·罗杰斯, 宏远, 贾纳基拉曼·克里希纳穆尔西（Janakiraman Krishnamurthy）, 诺曼·夏普莱斯

附属公司

PMID： 21245485
预防性维修识别码：项目经理3069667
内政部： 10.1182/血液-2010-09-304402

p16（INK4a）的表达可预防癌症并促进淋巴细胞衰老

刘燕（Yan Liu）等。血液. 2011.

.2011年3月24日；117(12):3257-67.

doi:10.1182/bloud-2010-09-304402。 Epub 2011年1月18日。

作者

刘燕（Yan Liu）¹, 索伦·约翰逊, 尤里·费多罗, 阿林·罗杰斯, 宏远, 贾纳基拉曼·克里希那穆尔蒂, 诺曼·夏普莱斯

附属

¹美国北卡罗来纳大学医学院Lineberger综合癌症中心遗传学系，北卡罗莱纳州教堂山，邮编：27599-7295。

PMID： 21245485
预防性维修识别码：下午3069667
内政部： 10.1182/血液-2010-09-304402

摘要

以前的作者曾提出，抑癌基因的表达在预防癌症的同时促进衰老，但这一癌症衰老假说的直接实验支持尚不明确。在这里，通过使用小鼠T或B淋巴细胞祖细胞中p16（INK4a）肿瘤抑制因子的体细胞、组织特异性灭活，我们报告了p16（INK4a。T细胞系中p16（INK4a）的缺失改善了几种衰老表型，包括胸腺退化、原始T细胞生成减少、稳态T细胞增殖减少和抗原特异性免疫反应减弱。T细胞中的体细胞p16（INK4a）失活未观察到T细胞瘤变增加。相反，p16（INK4a）的B血统特异性消融与全身性、高级别B细胞肿瘤的发生率显著增加相关，这限制了体细胞p16（INK4a）消融对B细胞衰老影响的研究。总之，这些数据表明p16（INK4a）的表达可以促进共同干细胞相关淋巴子代的衰老和预防癌症。

PubMed免责声明

数字

图1
**特定于线路的删除*第16页^INK4a公司*对幼年小鼠淋巴细胞发育无影响。**（A） p16的蛋白表达^INK4a公司在纯化的小鼠T细胞中*Lck-Cre第16页*^+/+和*Lck-Cre第16页^升/升*指定年龄的小鼠。p16的相对定量^INK4a公司微管蛋白正常化后表达。净化方案见补充图1。（B） p16的蛋白表达^INK4a公司在纯化的B和T细胞中*CD19型*^Cre公司/+ *第16页^升/升*和*CD19型*^Cre公司/+ *第16页*^+/+指定年龄的小鼠。净化方案见补充图1。（C）年轻人（6-8周龄）胸腺细胞发育的可比性*Lck Cre第16页*^+/+老鼠与年轻人*Lck Cre第16页^升/升*老鼠。（左）双阳性、双阴性和CD4/CD8单阳性细胞的分数。（右）DN1的分数（CD25^负极CD44细胞⁺)，脱氧核糖核酸2（CD25⁺CD44细胞⁺)，DN3（CD25⁺CD44细胞^负极)和DN4（CD25^负极CD44细胞^负极)在林之后^负极CD4细胞^负极CD8（CD8）^负极浇口。（D）年轻人外周血T细胞的分化*Lck-Cre第16页^升/升*小鼠与*Lck-Cre第16页*^+/+老鼠。（左）CD4⁺或CD8⁺脾脏中的SP T细胞百分比。（中间）CD4⁺存储器（CD25^负极CD44细胞^你好)和天真（CD25^负极CD44细胞^lo/−)脾脏中的T细胞组分。（右）CD8⁺存储器（CD25^负极CD44细胞^你好CD122型⁺)和天真（CD25^负极CD44细胞^lo/−CD122型^负极)T细胞组分。（E）年轻人骨髓B系祖细胞的发育*CD19型*^Cre公司/+ *第16页^升/升*小鼠与*CD19型*^Cre公司/+ *第16页*^+/+老鼠。（左）CD93⁺免疫球蛋白M（IgM）^负极早期B细胞祖细胞：前B细胞、前B细胞和前B细胞。（右）来自小鼠骨髓（BM）的未成熟B（Imm-B）细胞和成熟再循环B（recirculating B）细胞。（F）年轻人脾脏B细胞亚群的分化*CD19型*^克里/+ *第16页^升/升*小鼠与*CD19型*^克里/+ *第16页*^+/+老鼠。不同的B细胞亚群如下所示：成熟（IgM^洛免疫球蛋白D^你好)，未成熟（IgM^你好免疫球蛋白D^洛)，过渡性1（T1，CD21^负极免疫球蛋白M⁺)，过渡2（T2，IgM^你好免疫球蛋白D^你好)和边缘带（MZ、CD23^负极CD21型⁺B220型⁺).

图2
**T血统特异性缺失*第16页^INK4a公司*减缓胸腺退化，减少与年龄相关的DN1至DN3阻滞。**（A）胸腺老化的部分修复*Lck-Cre第16页^升/升*小鼠与*Lck-Cre第16页*^+/+小鼠（每组5只）。显示了来自指定年龄和基因型小鼠的胸腺和脾脏的代表性图像。（B） T细胞特异性缺失*第16页^INK4a公司*与年龄相关性胸腺细胞总数下降的部分但显著缓解相关（每组5个）。显示了指定年龄小鼠的胸腺细胞和脾细胞总数。（C） DN胸腺细胞阶段的年龄相关阻滞被T系特异性缺失*第16页^INK4a公司*（D）林的量化^负极CD4细胞^负极CD8（CD8）^负极（DN）显示年龄段的胸腺细胞分数，如面板C所示；n=每组5只小鼠。（E） T血统特异性缺失*第16页^INK4a公司*减弱年龄相关的DN1-DN3阻滞。林代表性流量分析^负极CD4细胞^负极CD8（CD8）^负极DN1（CD44⁺CD25型^负极)和DN3（CD44^负极CD25型⁺)显示了指示年龄和基因型的小鼠中的组分。（F）面板E中确定的DN1与DN3电池（DN1/DN3）的绝对数量之比显示在指定的年龄段。另请参见补充图2；n=每组5只小鼠。误差条表示SEM**P（P）*< .05, ***P（P）*＜0.01****P（P）*< .001.

图3
**T细胞特异性缺失降低外周T细胞免疫衰老表型*第16页^INK4a公司*.**（A） CD4的代表性流动分析⁺（顶部）和CD8⁺（底部）显示T细胞特异性影响的脾细胞*第16页^INK4a公司*年龄相关的记忆变化和原始T细胞分数的缺失。记忆和原始T细胞的识别如图1C所示。（B） A组数据的量化显示T细胞特异性的影响*第16页^INK4a公司*CD4中记忆与原始T细胞比率随年龄增长而缺失⁺和CD8⁺隔间；n=每组5只小鼠。（C）显示老化和T细胞特异性影响的典型流动分析*第16页^INK4a公司*通过Ki67在非活化（CD25）细胞中的表达测定稳态增殖缺失^负极)CD4细胞⁺或CD8⁺来自指定年龄和基因型小鼠的T细胞。（D） Ki67表达的量化如面板C所示，每组4只小鼠。误差条表示SEM**P（P）*< .05, ***P（P）*< .01, ****P（P）*< .001.

图4
**影响*第16页^INK4a公司*记忆和原始T细胞稳态或抗原特异性增殖中年龄相关变化的缺失。**（A）在指定年龄和基因型的小鼠中，通过BrdU掺入记忆或未经NP免疫（稳态，−）或未经NP免疫（抗原特异性，+）的幼稚T细胞来测量体内增殖的代表性流分析。对于NP（+）结果，记忆或原始T细胞中的BrdU掺入是在与硝基苯乙酰基-胆红素γ-球蛋白重新沟通后确定的，如“通过T系缺失增强老年小鼠的免疫功能*第16页^墨水4a*“（B）定量BrdU在记忆中的结合（底部）或幼稚（顶部），如面板A所示，有无NP免疫；每组n=4-5只小鼠。T细胞特异性p16失活^INK4a公司与挽救记忆和幼稚T细胞中抗原特异性增殖的年龄相关下降以及记忆细胞中的稳态增殖有关。记忆和原始T细胞的识别如图1C所示。（C） 100周龄小鼠的代表性流分析显示T系特异性p16的影响^INK4a公司通过抗原诱导的B细胞增殖（BrdU掺入）测定T细胞辅助功能的缺失。（D） C组测定的抗原诱导B细胞增殖的量化；n=每组4只小鼠。误差条表示SEM**P（P）*< .05, ***P（P）*< .01, ****P（P）*< .001.

图5
**p16的Kaplan-Meier生存曲线^INK4a公司B或T淋巴细胞缺失。**（A）总生存率*Lck-Cre第16页*^+/+和*Lck-Cre第16页^升/升*老鼠。（B）无瘤生存期*CD19型*^Cre公司/+ *第16页*^+/+和*CD19型*^Cre公司/+ *第16页^升/升*老鼠。

图6
**B血统特异性的影响*第16页^墨水4*免疫老化缺失。**（A）静止B细胞（CD40）中Ki-67表达测定的B细胞稳态增殖的代表性流式分析^负极)来自具有指定年龄和基因型的小鼠脾脏。（B）如图A.ns所示，K-i67表达的定量表示不显著***P（P）*< .01. （C）显示B谱系影响的代表性流分析*第16页^墨水4a*抗原特异性B细胞增殖缺失。用硝基苯乙酰基免疫小鼠并重新接种（见“NP免疫”），并在指定年龄和基因型的小鼠中测量脾脏B细胞中BrdU的掺入。（D） BrdU掺入的定量，如图C所示；n=每组4只小鼠，*P（P）*值如所示。

图7
**B血统*第16页^INK4a公司*缺失与高级别B细胞肿瘤相关。**（A）老年人典型的PET/CT融合图像*CD19型*^Cre公司/+ *第16页*^+/+和*CD19型*^Cre公司/+ *第16页^升/升*小鼠识别肿瘤¹⁸脑（BR）、脊柱（SP）、脾脏（SPL）和淋巴结（LN）中F-FDG的摄取。在心脏（HT）、膀胱（BDR）、肾脏（KN）和逆行腺（RG）中观察到背景摄入。（顶部）带有红线的矢状图，指示相关横向图像的水平（底部）。（B）一名代表的T2加权MRICD19型^Cre公司/+ *第16页^升/升*小鼠表示脊髓有病变，组织病理学分析证实为淋巴瘤从骨髓侵犯脊髓。原始放大倍数×20。（C）老年人大脑（顶部）或脊髓（底部）CNS淋巴瘤的苏木精和伊红染色图像*CD19型*^Cre公司/+ *第16页^升/升*老鼠。来自室友的对比图像*CD19型*^Cre公司/+ *第16页*^+/+图示为小鼠（左侧）。原始放大倍数×40。

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中的注释

免疫衰老中的血统特异性多效性。
Eshraghi P，Rudolph KL。 Eshraghi P等人。鲜血。2011年3月24日；117（12）：3250-1。doi:10.1182/bloud-2011-02-332650。鲜血。2011 PMID：21436077 没有可用的摘要。

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