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.2011年3月；19(3):576-83.
doi:10.1038/mt.2010.288。 Epub 2010年12月21日。

吗啉反义寡聚物一年治疗改善营养不良mdx小鼠骨骼肌和心肌功能

吴波 1, Bin Xiao先生, 卡琳·克洛尔, 莫娜·沙班, Arpana Sali公司, 吕培娟, 胡安·李, Kanneboyina Nagaraju公司, 肖肖, 齐龙路
附属公司

吗啉反义寡聚物一年治疗改善营养不良mdx小鼠骨骼肌和心肌功能

吴波等。 分子治疗. 2011年3月.

摘要

反义治疗成功地跳过了靶向肌营养不良蛋白外显子，并纠正了杜氏肌营养不良症（DMD）的移码和无义突变。在动物模型中已经实现了截短但功能性肌营养不良蛋白的系统生产。此外，在英国和荷兰进行的I/II期临床试验证明，局部和全身施用反义寡聚物可诱导肌营养不良蛋白。然而，长期疗效和潜在毒性仍有待确定。本研究检测了针对mdx小鼠中突变的肌营养不良蛋白第23外显子的二氨基磷酸吗啉寡聚体（PMO）治疗1年的全身效应。PMO诱导的肌营养不良蛋白表达呈剂量依赖性，并通过每两周服用60 mg/kg的方案显著改善骨骼肌病理和功能，同时降低肌酸激酶（CK）水平。该方案在心脏中诱导了<2%的dystrophin表达，但血液动力学分析显示心脏功能得到改善。结果表明，低水平的肌营养不良蛋白诱导可能对有限肌病的心肌有明显的益处。体重、血清酶测试和组织学分析表明，服用高达1.5 g/kg PMO 6个月的小鼠没有任何毒性迹象。这些结果表明，PMO可以安全地用作DMD长期全身治疗的有效药物。

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数字

图1
图1
静脉注射15或60 mg/kg二氨基磷酸吗啉寡聚体（PMO）1年后肌营养不良蛋白表达的恢复。(一)用抗肌营养不良蛋白的兔多克隆抗体P7免疫组化检测肌营养不良素。DAPI蓝核染色。(b条)通过逆转录PCR（RT-PCR）检测肌肉中的外显子23跳跃。车道1尺寸标记。(c（c）)Western blot显示肌肉中肌营养不良蛋白的表达水平[10µg总蛋白从C57BL/6小鼠胫骨前肌（TA）加载；50µg蛋白质从未治疗或PMO治疗加载中密度纤维板老鼠]。C57-TA，来自正常C57BL/6小鼠的TA肌肉；未经治疗的Cont-TA、TA肌肉中密度纤维板鼠标。15或60 mg/kg，经PMO处理的15或60 mg/kg肌肉中密度纤维板老鼠。两个不同的样品中密度纤维板给小鼠注射60 mg/kg PMO。(d日)α-肌动蛋白作为负荷控制。(e（电子）)非中央有核肌纤维的百分比。对照组，未经治疗的肌肉中密度纤维板鼠标。(n个= 10;#P（P）与未处理相比≤0.05中密度纤维板老鼠。双侧t吨-测试）。
图2
图2
15和60 mg/kg磷酸二酰胺吗啉低聚物（PMO）治疗1年后的病理学、血清和骨骼肌功能检查。(一)未经处理的正常C57BL/6小鼠胫骨前（TA）、膈肌、肝脏和肾脏的组织学[苏木精和伊红（H&E）染色]中密度纤维板经PMO处理的15或60 mg/kg小鼠（对照组）中密度纤维板小鼠（15 mg/kg，60 mg/kg）。(b条)血清酶水平。肌酸激酶（KU/l）、肌酐（mg/l）、尿素氮（mg/ml）、总胆红素（mg/l。肌酸激酶水平在中密度纤维板与未经处理的小鼠相比，用60 mg/kg PMO处理的小鼠中密度纤维板老鼠。(c（c）)握力测量。在用60mg/kg PMO治疗后，在小鼠中观察到显著的改善。KGF，千克力。(n个= 10; *P（P）与C57BL/6小鼠相比≤0.05；#P（P）与未处理相比≤0.05中密度纤维板老鼠。双侧t吨-测试）。最终平均体重：C57BL/6型，31.3±0.8克；未经处理的中密度纤维板, 34.1 ± 2.0; 经PMO处理的15 mg/kg中密度纤维板，31.8±2.4克；60 mg/kg PMO处理中密度纤维板，33.7±1.6克。PMO，二氨基磷酸吗啉低聚物。
图3
图3
心脏功能中密度纤维板多巴酚丁胺激发后15分钟，用15或60 mg/kg的二氨基磷酸吗啉寡聚物（PMO）（1年）对小鼠进行血流动力学治疗。在以下方面观察到显著改善(一)冲程容积(b条)心输出量(c（c）)收缩末期压力(d日)射血分数(e（电子）)d日第页/天t吨最大值, (（f）)d日第页/天t吨最小值, (克)d日V（V）/天t吨最大值, (小时)dV/dt最小值（1）年龄匹配的正常C57BL/6小鼠；（2） 年龄匹配的未治疗中密度纤维板老鼠；（3） 1年15 mg/kg PMO处理中密度纤维板老鼠；（4） 1年60 mg/kg PMO处理中密度纤维板老鼠。(n个= 10; *P（P）与C57BL/6小鼠相比≤0.05；#P（P）与未处理相比≤0.05中密度纤维板老鼠。双侧t吨-测试）。
图4
图4
肌营养不良蛋白表达的恢复中密度纤维板用二氨基磷酸吗啉寡聚物（PMO）静脉注射（静脉注射）6个月后的小鼠（每两周300毫克/公斤或1.5克/公斤）. (一)用兔多克隆抗体P7免疫组化检测肌营养不良蛋白。DAPI蓝核染色。(b条)通过逆转录PCR（RT-PCR）检测肌肉中的外显子23跳跃。车道1，尺寸标记。(c（c）)Western blot检测肌营养不良蛋白表达[25µg总蛋白从C57BL/6型小鼠；未经处理或处理的蛋白质总量为50µg中密度纤维板老鼠]。C57-TA，TA正常肌肉C57BL/6型小鼠；未经治疗的Cont-TA、TA肌肉中密度纤维板鼠标。经PMO处理的300 mg/kg、300 mg/kg中密度纤维板老鼠。1.5 g/kg PMO，1.5 g/kg经PMO处理中密度纤维板老鼠。(d日)α-肌动蛋白作为负荷控制。
图5
图5
用300 mg/kg和1.5 g/kg磷二酰胺吗啉寡聚物（PMO）治疗6个月后，检查病理学、血清和骨骼肌功能。(一)未经治疗（对照）、300 mg/kg和1.5 g/kg PMO治疗的胫骨前（TA）、膈肌和肾脏的组织学[苏木精和伊红（H&E）染色]中密度纤维板小鼠（300 mg/kg，1.5 g/kg）。(b条)血清酶的水平。肌酸激酶（KU/l）、肌酐（mg/l）、尿素氮（mg/ml）、总胆红素（mg/l。(c（c）)握力测试。在中密度纤维板用300mg/kg和1.5g/kg PMO处理的小鼠。KGF，千克力。(n个= 10; *P（P）与C57BL/6小鼠相比≤0.05；#P（P）与未处理相比≤0.05中密度纤维板老鼠。双侧t吨-测试）。
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    1. Hoffman EP、Brown RH.、Jr和Kunkel LM。肌营养不良蛋白：杜氏肌营养不良位点的蛋白质产物。单元格。1987;51:919–928.-公共医学
    1. Laing NG。肌肉营养不良的分子和细胞生物学。收录：帕特里奇，TA（编辑）。查普曼：伦敦；1993年，第37–77页。。
    1. 摩纳哥AP、Bertelson CJ、Liechti-Gallati S、Moser H.和Kunkel LM。DMD基因部分缺失患者之间表型差异的解释。基因组学。1988;2:90–95.-公共医学
    1. Athanasopoulos T、Graham IR、Foster H.和Dickson G.重组腺相关病毒（rAAV）载体作为Duchenne肌营养不良（DMD）基因治疗工具。2004;11补充1:S109–S121。-公共医学
    1. England SB、Nicholson LV、Johnson MA、Forrest SM、Love DR、Zubrzycka-Gaarn EE等。与46%肌营养不良蛋白缺失相关的极轻度肌营养不良。自然。1990;343:180–182.-公共医学

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