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.2011年4月;32(4):576-83.
doi:10.1093/carcin/bgq277。 Epub 2010年12月20日。

组成活性/雄甾烷受体促进非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的肝癌发生

附属公司

组成活性/雄甾烷受体促进非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的肝癌发生

Daichi Takizawa公司等。 致癌作用. 2011年4月.

摘要

核受体组成性活性/雄甾烷受体(CAR)是内源性代谢和外源性化学物质产生的有毒副产物的传感器。我们以前曾报道过,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)饮食模型中,CAR通过上调脂质过氧化而加重肝损伤和纤维化。在本研究中,我们研究了在NASH模型中CAR在肝细胞癌发生发展中的病理作用。CAR+/+和CAR-/-小鼠在2周龄时,在肿瘤发生后用单剂量的遗传毒性致癌物二乙基亚硝胺(DEN)喂养蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食。有趣的是,MCD饮食显著促进了DEN诱导的CAR+/+小鼠肝癌的发生。然而,CAR的缺失导致肿瘤发生率显著降低,肿瘤直径变小。与MCD治疗的CAR-/-小鼠相比,MCD-治疗的CAR+/-小鼠的肝细胞显示Ki-67(细胞增殖标记物)的染色频率明显较高,并且c-Myc和FoxM1转录物的表达更高。免疫组织化学显示CAR的核移位,因此表明喂食MCD饮食的CAR+/+小鼠肝细胞中CAR信号的激活增加。此外,利用含TCPOBOP的CAR稳定表达细胞系进行的体外实验表明,CAR激活直接导致细胞增殖。与CAR-/-小鼠相比,喂食MCD饮食的CAR+/+小鼠的存活率显著降低。综上所述,这些结果表明CAR可能因此通过上调细胞增殖在小鼠NASH模型的肝癌发生中发挥关键作用。

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