Induction of mucosal and systemic antibody and T-cell responses following prime-boost immunization with novel adjuvanted human immunodeficiency virus-1-vaccine formulations

doi:10.1099/vir.0.023242-0

.2011年1月；92（第1部分）：128-40。

doi:10.1099/vir.0.02342-0。

新型佐剂人类免疫缺陷病毒-1疫苗制剂的初免后诱导粘膜和系统抗体及T细胞反应

安东尼·德·克里斯蒂洛¹, 玛丽亚·格拉齐亚·费拉里, 劳伦·哈达克, 布拉德·刘易斯, 林赛·加尔明, 布里塔尼·鲍文, 德文·汤普森, 尼古拉·彼得罗夫斯基, 菲利普·马卡姆, 拉纳吉特·帕尔

附属公司

PMID： 21169215
预防性维修识别码： PMC3052530
内政部： 10.1099/版本.023242-0

新型佐剂人类免疫缺陷病毒-1疫苗制剂的初免后诱导粘膜和系统抗体及T细胞反应

安东尼·德·克里斯蒂洛等。 J Gen Virol公司. 2011年1月.

.2011年1月；92（第1部分）：128-40。

doi:10.1099/vir.0.023242-0。

作者

附属

¹Advanced BioScience Laboratories Inc.，美国马里兰州肯辛顿市尼科尔森巷5510号，邮编：20895。

PMID： 21169215
预防性维修识别码： PMC3052530
内政部： 10.1099/版本.023242-0

摘要

由于人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的性传播是通过粘膜发生的，理想的HIV-1疫苗应该诱导粘膜和系统免疫。因此，我们试图使用DNA env prime-gp120蛋白增强方法评估粘膜反应的诱导，在该方法中，使用两种新型碳水化合物佐剂进行连续的鼻和肠外蛋白给药。这些佐剂，Advax-M和Advax-P，分别是专为增强粘膜和系统免疫而设计的。用gp120/Advax-M佐剂进行小鼠鼻内免疫可诱导血清和粘膜分泌物中的gp120特异性IgA，DNA启动可显著增强该IgA。用gp120/Advax-M和gp120/Adwax-P通过序贯鼻内和肌肉免疫增强DNA引物小鼠，反之亦然，可诱发持续的粘膜gp120特异性IgA、系统性IgG和记忆性T细胞和B细胞反应。在所有免疫组的血清中都观察到了同源而非异源中和活性的诱导。虽然在使用非人类灵长类动物进行的挑战性研究中需要确认疗效，但这些结果表明，DNA启动与连续的鼻和肠外蛋白增强相结合，以及适当的粘膜和系统佐剂，可产生较强的粘膜和系统免疫，并可能阻断HIV-1粘膜传播和感染。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
小鼠免疫接种计划。（a）老鼠(n个=5）在第0、2和5周通过Advax-P1的IM途径（1 mg）或通过Advax-M的IN途径（2μg）用重组gp120（25μg）免疫。（b）或者，小鼠(n个=5）在第0、2和4周用DNA（100μg）免疫，在第9和11周用佐剂gp120蛋白免疫。（c）老鼠(n个在第0周、第2周和第4周用DNA（100μg）肌肉内免疫=10），并在第9周和第11周分别通过IN或IM途径用佐剂gp120（25μg）增强Advvax-M或Advvax-P1。对联合给药策略进行了测试，其中第9周通过IM途径给药Advax-P1，第11周通过in途径给药Advax-M，反之亦然。

**图2。**
在用DNA和佐剂蛋白免疫的小鼠的血清和粘膜分区中产生抗gp120 IgA抗体。在蛋白免疫后2周，通过ELISA检测血清（上部面板）、阴道冲洗样品（中部面板）和唾液（下部面板）的抗gp120 IgA反应，然后检测蛋白质（a）和DNA质素-蛋白质增强（b）免疫。平均血清滴度±扫描电镜显示值。阴道水样（1:2稀释）和唾液（1:5稀释）的平均值一个₄₅₀测量值±扫描电镜所示为稀释样品。

**图3。**
DNA和佐剂蛋白免疫小鼠脾细胞的T细胞反应。分泌型Th1（TNF-α，干扰素-γ24小时后，通过CBA对IL-2）和Th2（IL-5和IL-4）细胞因子进行定量体外用1μg Env肽池ml刺激脾细胞⁻¹来自蛋白免疫（a）和DNA质体蛋白增强（b）小鼠。各组的平均细胞因子反应±扫描电镜显示值。

**图4。**
小鼠通过胃肠外、粘膜和联合途径免疫后抗gp120 IgG和血清及粘膜IgA反应的持久性。在研究的第13周、第15周、第18周、第22周和第34周，用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定DNA原蛋白增强小鼠的血清样本的抗-gp120 IgG（a，左面板）和IgA（a，右面板）反应。在研究的第13周和第34周，还测量了唾液（b，1:5稀释）和阴道水样（c，1:2稀释）的IgA。ELISA滴度和一个₄₅₀已报告。

**图5。**
gp120特异性Th1和Th2细胞因子回忆反应的持久性。测量细胞反应，如下体外干扰素刺激环境肽-γELISPOT和CBA在蛋白质增强后2周（左侧面板）和23周（右侧面板）进行分析。干扰素-γ通过ELISPOT分析（a）测定的产量和分泌的TNF-α（b），干扰素-γ（c）显示了由CBA测量的IL-2（d）IL-4（e）和IL-5（f）水平。

**图6。**
通过肠外、粘膜和联合途径免疫小鼠后产生B细胞和T细胞记忆。最终免疫后23周，脾细胞（1×10⁵, 2×10⁴和4×10^三)用ConA上清液混合物和丝裂霉素处理的脾细胞饲养细胞（a）刺激7天。或者，脾细胞（1×10⁵, 2×10⁴和4×10^三)用4 mg CpG-ODN 2006 ml刺激7天⁻¹用丝裂霉素处理的饲养细胞（b）。通过ELISA测定培养基中的gp120特异性抗体一个₄₅₀显示读数。或者，脾细胞（1.25×10⁶ 细胞ml⁻¹)用1μg Env肽库ml刺激24小时⁻¹37°C时，5%CO₂加入1μg GolgiPlug（BD Bio Sciences）ml⁻¹最后6小时的刺激。CD8和CD4效应器记忆（CD44^你好CD62L型⁻)（c）和中央存储器（CD44^你好CD62L型⁺)（d）T细胞反应，通过Th1细胞因子产生进行测量。

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