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髓母细胞瘤的亚型具有不同的发育起源

保罗·吉布森等。 自然. .

摘要

髓母细胞瘤包括临床和分子多样性肿瘤亚型的集合，这些亚型共同构成了最常见的儿童恶性脑瘤。这些肿瘤被认为发生在小脑内，约25%起源于声波Hedgehog通路（以下简称SHH亚型）异常激活后的颗粒神经元前体细胞（GNPC）。导致其他髓母细胞瘤亚型之间异质性的病理过程尚不清楚，阻碍了急需的新疗法的发展。在这里，我们提供证据表明，髓母细胞瘤的一个离散亚型包含WNT通路效应器CTNNB1（以下简称WNT亚型）的激活突变，该突变来自背侧脑干细胞的小脑外。我们发现，标记人类WNT-亚型髓母细胞瘤的基因在下菱形唇（LRL）和胚胎背脑干中的表达频率高于在上菱形唇和发育中的小脑中的表达。磁共振成像（MRI）和术中报告显示，人类WNT-亚型肿瘤浸润于脑干背侧，而SHH-亚型肿瘤位于小脑半球。Ctnnb1的激活突变对小脑中的祖细胞群几乎没有影响，但导致胚胎背侧脑干上的细胞异常积聚，其中包括异常增殖的Zic1（+）前体细胞。这些损伤在所有突变成年小鼠中持续存在；此外，在15%的Tp53同时缺失的病例中，它们发展为髓母细胞瘤，再现了人类WNT-亚型髓母细胞癌的解剖和基因表达谱。据我们所知，我们提供了第一个证据，证明髓母细胞瘤的亚型具有不同的细胞起源。我们的数据解释了SHH-和WNT亚型髓母细胞瘤之间显著的分子和临床差异，并对这种重要的儿童癌症的未来研究和治疗具有深远的意义。

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数字

图1
图1。髓母细胞瘤的WNT和SHH亚型在解剖学上是不同的
（a）中的表达式分布（a）E11.5和（b）E15.5区分人类WNT和SHH亚型髓母细胞瘤的小鼠后脑直系图（补充数据集1）。（b）中的卡通表示菱形肌相对于小脑和脑干的位置。（c）顶部=手术前和底部=示例性SHH和WNT-亚型髓母细胞瘤的术后MRI扫描。右侧面板显示左侧的特写视图。脑干（BSt），术后肿瘤腔（cvt.）。（d）SHH（n=6）和WNT（n=5）亚型髓母细胞瘤术后空洞的频率和位置。显示了轴向（左）和矢状（右）视图。
图2
图2。突变体-Ctnb1号机组导致LRL细胞异常聚集
（a）低（刻度=180μm）和（b）LRL/背侧脑干的高倍（比例=50μm）视图Ctnb1号机组突变型和野生型E16.5胚胎。（b） 包括相应的成人脑干区域。（c）体积和显示的免疫反应差异Ctnb1号机组-突变型和野生型LRL（每组n≥3只小鼠，bars=平均值±S.D）。Olig3的免疫荧光（d），第6页（e）、Zic1（f）在里面Ctnb1号机组-突变E16.5 LRL（左）和异常成人背侧脑干肿块（右，标度=180μm）。插图=“*”的高倍视图（比例=5μm）。（g）有丝分裂后MF前体神经元（Zic1+/Ki67号机组-)退出增殖的E16.5对照LRL。（h） Ctnb1号机组-突变LRL含有异常增殖的Zic1+前驱体（箭头，刻度=50μm）。（i）GFP-电穿孔野生型LRL标记Olig3+细胞（j）和迁移前体（i中的箭头），包括Zic1+MF神经元（k）形成PGN（l）整体的GFP荧光（百万美元）并分段（n，p） Ctnb1号机组-突变体和野生型P0后脑在E12.5电穿孔。（q）LRL:PGN-GFP-荧光在三个大鼠后脑中的平均值±标准偏差BlBp-Cre；Ctnb1号机组+/+和五个Blbp-核心；Ctnb1号机组+/液氧（Ex3）小鼠（图表，*≤0.05，**≤0.005，精确的Mann-Whitney P）。
图3
图3。突变体-Ctnb1号机组和SHH亚型小鼠髓母细胞瘤在解剖学上是不同的
（a）SHH亚型髓母细胞瘤小鼠模型的无瘤生存(奈斯-Cre公司+/−;照明4flx/flx;Tp53型−/−,奈斯-Cre公司+/−;Xrcc2号机组flx/flx;Tp53型−/−,第1部分+/−;墨水4c−/−,第1部分+/−;Tp53型−/−参考文献14、27、28）和Ctnb1号机组-突变体；Tp53型flx/flx和Ctnb1号机组-突变体；Tp53型+/flx公司老鼠***=对数秩P<0.0001。免疫荧光（b）Zic1和（c）Olig3和Ctnnb1在Ctnb1号机组-突变体；Tp53型flx/flx髓母细胞瘤。（d）苏木精和伊红染色的小鼠髓母细胞瘤和肿瘤-脑干界面（iii，vii；比例尺=50μm）的低倍（i，v；比例计=800μm）和高倍（ii，vi；比例尺=25μm）视图。Ctnb1号机组免疫染色（iv，viii；刻度=10μm，箭头表示核免疫反应）。方框指示高倍视图的位置。（e）小鼠髓母细胞瘤的发生率和解剖部位。
图4
图4。突变体-Ctnb1号机组小鼠髓母细胞瘤再现了人类WNT-亚型疾病的分子特征
（a）AGDEX比较Ctnb1号机组-突变体；Tp53型flx/flx小鼠髓母细胞瘤、小鼠EGL、E16.5背脑干（DBS）和人类髓母细胞癌亚群。（b）E16.5 DBS中人类WNT和SHH亚型髓母细胞瘤标志性正交表达的无监督聚类，Ctnnb1型-突变体；Tp53型flx/flx小鼠髓母细胞瘤（Ctnb1 MB）、P7 GNPC和第1部分+/−;Tp53型−/−髓母细胞瘤（Ptch1MB）。（c）上下：三例人类WNT-亚型髓母细胞瘤中的九个SNP推断纯合子缺失。人类肿瘤中缺失的实时PCR验证（SD低于平均二倍体拷贝数）。小鼠染色体区域与人类6号染色体同步。ArrayCGH推断拷贝数Ctnb1号机组-突变体；Tp53型flx/flx小鼠髓母细胞瘤发现了TULP4。
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中的注释

  • 髓母细胞瘤：起源。
    麦卡锡N。 麦卡锡N。 Nat Rev癌症。2011年2月；11（2）：79。 Nat Rev癌症。2011 PMID：21322837
  • 髓母细胞瘤：起源。
    麦卡锡N。 麦卡锡N。 Nat Rev癌症。2011年1月20日；11(2):80. doi:10.1038/nrc3008。 Nat Rev癌症。2011 PMID：21436788 没有可用的摘要。

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参考文献

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    1. Gajjar A等。新诊断的髓母细胞瘤（St Jude medulloblastoma-96）儿童的风险适应型颅脊神经放射治疗，然后进行大剂量化疗和干细胞拯救：一项前瞻性多中心试验的长期结果。柳叶刀Oncol。2006;7:813–820。-公共医学
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    1. Kool M等人。综合基因组学确定了五种髓母细胞瘤亚型，具有不同的遗传特征、通路特征和临床病理特征。公共科学图书馆一号。2008;3:e3088。-项目管理委员会-公共医学
    1. Gilbertson RJ，Ellison DW。髓母细胞瘤亚型的起源。《病理学年鉴》。2008;3:341–365.-公共医学

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