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多中心研究
.2010年12月9日；68(5):857-64.
doi:10.1016/j.neuron.2010.11.036。

外显子序列分析显示VCP突变是家族性ALS的病因

珍妮尔·奥约翰逊 1, 杰西卡·曼德里奥利, 迈克尔·贝纳塔, 叶夫根尼亚·阿布拉姆松, 维维安娜·范·德林, 约翰·特洛伊亚诺夫斯基, J拉斐尔·吉布斯, 毛拉·布鲁内蒂, 苏珊·格朗卡, 乔安娜·乌乌, 金辉鼎, 利奥·麦克卢斯基, 玛丽亚·马丁内兹-年龄, 达娜·法尔科内, 德纳·G·埃尔南德斯, 桑帕特·阿雷帕利, 肖恩·冲, 詹妮弗·施密克, 杰弗里·罗斯斯坦, 弗朗西斯科·兰迪, 王永东, 安德烈亚·卡尔沃, 加布里埃尔·莫拉, 马里奥·萨巴泰利, 玛丽亚·罗莎里亚·蒙苏罗, 斯特凡妮娅·巴蒂斯蒂尼, 法布里奇奥·萨尔维, 罗塞拉·斯帕塔罗, 帕特里齐亚·索拉, 朱塞佩·博格罗; ITALSGEN财团; 朱利安娜·加拉西, Sonja W Scholz公司, J保罗·泰勒, 加布里埃拉·雷斯塔尼奥, 阿德里亚诺·奇奥, 布莱恩·J·特雷纳
合作者，附属公司
多中心研究

外显子序列分析显示VCP突变是家族性ALS的病因

珍妮尔·约翰逊等。 神经元. .

勘误表in

  • 神经元。2011年1月27日；69(2):397

摘要

通过外显子组测序，我们在一个意大利常染色体显性遗传肌萎缩侧索硬化症（ALS）家系中鉴定了含缬氨酸蛋白（VCP）基因中的p.R191Q氨基酸变化。此前已在包涵体肌病、佩吉特病和额颞叶痴呆（IBMPFD）的家族中发现VCP突变。对210例家族性ALS病例和78例尸检证实的ALS病例的队列进行VCP筛查，发现了四个额外的突变，包括一例经病理学证明的ALS患者中的p.R155H突变。VCP蛋白对含有泛素的自噬体的成熟至关重要，而突变VCP的毒性部分是通过其对TDP-43蛋白的作用介导的，TDP-43蛋白是神经病理学上表征ALS的泛素内含物的主要成分。我们的数据拓宽了IBMPFD的表型，包括运动神经元退行性变，表明VCP突变可能占家族性ALS的～1%-2%，并提供了证据表明运动神经元退变中泛素化/蛋白降解途径存在缺陷。

PubMed免责声明

利益冲突声明

其他作者都没有任何利益冲突。

数字

图1
图1
患有以下疾病的患者的家谱VCP公司突变。突变等位基因表示为公吨，而野生型等位基因由重量。探针用箭头表示。为了保护隐私，血统成员的性别被掩盖。根据Coriell网站上的可用家族史信息，构建了Coriell NINDS存储库中家族样本的谱系(网址：www.coriell.org).
图2
图2
应用于通过外显子组测序在ITALS#1谱系的受影响个体中检测到的变体和indel的过滤器。LOD得分大于零的区域基于ITALS#1家系的连锁分析（另见图S1）。对200名神经系统正常对照受试者的外显子组数据中发现的变异进行筛选。基于SIFT分析预测变异对蛋白质功能的影响(网址：www.sift.jcvi.org).
图3
图3
的分布VCP公司家族性ALS患者中检测到的突变。9号染色体的象形图显示在顶部。的17个外显子VCP公司编号为。家族性ALS病例中检测到的突变以红色表示，而之前描述的导致IBMPFD的突变以黑色表示。显示突变和野生型等位基因的相应色谱图如图所示，底部突出显示了跨物种氨基酸残基的保存（使用ClustalW2在线工具生成，网址：www.ebi.ac.uk/clustalw/). VCP蛋白结构突变的位置见图S2。
图4
图4
来自尸检组织的组织病理学图像，家族UP731，个体III:1。（A） 腰段脊髓切片的血红素-伊红染色低倍镜（100x）显示，前角有大量运动神经元丢失，还有少量运动神经元（箭头所示）。（B） 延髓舌下核的运动神经元具有丰富的圆形嗜酸性细胞质内含物，与布尼娜小体一致（箭头），H&E，200x。（C） （200倍）和（D）（400倍）。舌下核的TDP-43免疫组织化学显示TDP-43阳性点状细胞质内含物，同时两个运动神经元的核染色丢失（箭头所示）。正常的细胞核染色保存在周围的正常细胞中。值得注意的是，这次尸检中没有其他组织。当前图像是通过从选定的旧载玻片上取下盖玻片生成的，然后对TDP-43免疫组织化学进行去训练和处理。ITALS#1家族患者III:4的肌肉活检组织病理学图像见图S3。
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