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。2010年12月14日；107(50):21931-6.
doi:10.1073/pnas.1016071107。 Epub 2010年11月24日。

组蛋白H3K27ac分离活性增强子和平衡增强子并预测发育状态

Menno P Creyghton公司 1, 阿尔伯特·W·程, G格兰特·韦尔斯特德, 特里斯坦·库瓦斯特拉, 布莱斯·W·凯里, 伊芙琳·J·斯坦恩, 雅各布·汉纳, 迈克尔·洛达托, 加勒特·M·弗兰普顿, 菲利普·A·夏普, 劳里·A·博伊尔, 理查德·A·杨, 鲁道夫·杰尼什
附属公司

组蛋白H3K27ac分离活性增强子和平衡增强子并预测发育状态

Menno P Creyghton公司等。 美国国家科学院程序。 。

摘要

发育程序由转录因子和染色质调节器控制，它们通过基因组的表观遗传修饰维持特定的基因表达程序。增强子的这些调节事件有助于特定的基因表达程序，这些程序决定细胞状态和分化为新细胞类型的潜力。虽然已知增强子元件与某些组蛋白修饰和转录因子有关，但这些修饰与基因表达和发育状态的关系尚未明确界定。在这里，我们探讨了小鼠胚胎干细胞和几个成体组织中增强子元素的表观遗传景观。我们发现组蛋白H3K27ac将活性增强子与仅含H3K4me1的非活性/平衡增强子元素区分开来。这表明积极使用的增强子数量低于之前的预期。此外，平衡增强子网络为未实现的发展项目提供线索。最后，我们证明在核重编程期间增强子被重置。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
H3K27ac是区分活性增强剂和非活性增强剂元素的良好候选元素。(A类)基于ES细胞中H3K4me1富集和H3K4me3缺失的25036种假定增强子的热图。将显示增强子区域中心周围的8千碱基对。(B类)ES细胞中重复产生的微阵列数据的基因表达。方框图显示了所有基因（all）和与增强子（H3K4me1+）相关的基因，这些增强子在10月4日或10月4日均富集（+）或未富集（-）(C类)H3K27交流。方框中的实心条显示了25–75%的排名基因，平均值显示为交集。(D类)显示在A类称为绑定的P（P）= 10−8通过指示因子或染色质标记。(E类)热图显示了远端H3K27ac和H3K4me1富集区域的复合物，按这两个组蛋白标记的存在和缺失排序。左侧：在−8 kb至+8 kb的窗口内，根据这种分布出现短RNA读取(SI材料和方法).
图2。
图2。
远端假定增强剂(n个=94437）根据远端H3K4me1在不同组织类型中的富集情况确定，揭示了细胞特异性分布。(A类)热图显示k个-表示H3K4me1和指示转录因子的ChIP-Seq数据集的聚类。根据H3K4me1在增强子区域的富集生成簇。不同转录因子数据集的排列与通过聚类H3K4me1发现的增强子的顺序相匹配。增强子峰周围显示了四个千碱基对。(B类)所示不同组织重复生成的微阵列数据的基因表达(x个轴）。箱型图显示与肝脏增强子特异相关的基因。不同的方框显示了这些基因在不同的细胞类型中的行为，如轴线所示。方框中的实心条显示了25–75%的排名基因，平均值表示为交集。(C类)GO分析显示根据H3K4me1富集度与成人肝脏中增强子活性特异相关的基因的基因功能，但与其他测试细胞类型中远端H3K4me1富集元素无关。
图3。
图3。
远端H3K4me1富集区的近端基因活性增强是H3K27ac的功能之一。(A类)已知TS站点H3K27ac富集热图(上部)和40274个远端增强子，根据H3K27ac富集和H3K4me3缺失(下部)在显示组织特异性分布的四种细胞/组织类型中。增强子峰周围显示了四个千碱基对。(B类)H3K27ac富集区的相关分析如所示A类。颜色强度是相关性的度量（皮尔逊），也用数字表示。左侧：已知转录起始位点的H3K27ac相关性。正确的：四种细胞类型组合中发现的40274个远端H3K27ac富集区的相关性。(C类)成人肝脏微阵列数据的基因表达重复。Box-plots显示H3K4me1或H3K27ac的所有基因（all）和与肝脏增强子特异性相关的基因（+）或非增强子（-）。层次模型修正了与单个基因相关的多个增强子(SI材料和方法). 方框的实心条显示了25-75%的排序基因，平均值表示为交叉点。
图4。
图4。
全球增强子网络在核重编程期间重置。(A类)基于六种指示细胞/组织类型中H3K4me1富集（绿色）和H3K4me3缺失的118935个远端增强子的热图，显示了组织特异性增强子分布。在增强子区域中心周围显示四个千碱基对。(B类)H3K4me1富集区的相关分析A类跨越整个增强子区域。颜色强度是一种相关性度量（Pearson），也可以用数字来表示。
图5。
图5。
强化剂和活性增强剂可以区分当前和未来的发展状态。(A类)神经祖细胞重复产生的微阵列数据的基因表达。Box-plots显示了H3K4me1或H3K27ac的所有基因（all）和与神经祖细胞增强子特异性相关的基因，无论是富集（+）还是非富集（−）。层次模型修正了与单个基因相关的多个增强子(SI材料和方法). 方框中的实心条显示了25–75%的排名基因，平均值作为交集。(B类)饼图显示了H3K4me1标记（绿色）和H3K27ac标记（红色）增强子在神经祖细胞中的分布，如图所示。蓝色为无标记增强剂。总增强子基于结合远端H3K4me1-和H3K27ac-富集区域，总计136397个富集区域。线表示用于推导GO分析基因的增强子片段C类和D类. (C类和D类)GO分析显示神经祖细胞中与增强子活性特异相关的基因的基因功能，这些基因根据H3K4me1富集而非H3K27ac富集而分裂(C类，绿色条）或H3K27ac浓缩(D类，红色条）。显示的是找到的GO函数的表示。
图6。
图6。
泊化增强子在分化过程中被激活，以激活驱动新发育状态的关键基因。(A类)富含H3K4me1的361种增强子的热图(左侧，绿色）但ES细胞中的H3K27ac为阴性，并在神经祖细胞中获得H3K17ac富集(赖特，橙色）。将显示增强器区域周围的四个千碱基对。(B类)所示不同细胞类型中重复生成的微阵列数据的基因表达(x个轴）用于从ES细胞分化为神经祖细胞期间H3K27ac阳性的361增强子附近的基因。方框图显示这些基因在指定的细胞类型中的表达。方框中的实心条显示了25–75%的排名基因，以交集作为平均值。(C类)GO分析显示中基因的基因功能B类其与ES细胞中稳定的增强子（H3K4me1+/H3K27ac-）特异性相关，并在神经祖细胞中变得活跃（H3K27ac+）。(D类)H3K4me1（绿色，顶部)，H3K27ac（红色，中部)和H3K4me3（黑色，底部)包含神经聚糖C基因的20792 bp大区域。轨迹显示在ES单元格中(左侧)和NPC(赖特). 箭头表示获得H3K27ac标记的平衡增强器。年轴显示读取次数。
图7。
图7。
平衡增强子向新发育状态分化过程中的调控模型。当细胞被锁定在分化状态时，它可以激活稳定的增强子以响应外部刺激。平衡增强子的储备决定了细胞可以获得哪些反应。
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中的注释

  • 解开增强交响乐的乐谱。
    茨瓦卡TP。 茨瓦卡TP。 美国国家科学院院刊2010年12月14日；107(50):21240-1. doi:10.1073/pnas.1016297108。Epub 2010年12月6日。 美国国家科学院院刊，2010年。 PMID：21135244 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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