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.2011年3月24日;30(12):1489-96.
doi:10.1038/onc.2010.520。 Epub 2010年11月15日。

加强清除氧化鸟嘌呤核苷酸抑制致癌RAS诱导的DNA损伤和过早衰老

附属公司

加强清除氧化鸟嘌呤核苷酸抑制致癌RAS诱导的DNA损伤和过早衰老

P Rai公司等。 癌基因. .

摘要

大约20%的肿瘤含有RAS癌基因家族中的激活突变。据报道,随着肿瘤发展为更高级别的恶性肿瘤,致癌RAS的表达增加,导致癌基因诱导的衰老(OIS)反应。避免这种衰老屏障是晚期肿瘤的标志,表明OIS具有重要的抑瘤功能。OIS的诱导归因于RAS介导的活性氧(ROS)的产生或DNA损伤反应(DDR)的诱导。然而,这两个过程在触发衰老表型方面的功能联系尚未明确描述。我们以前的工作表明,在培养的未转化细胞中,通过抑制细胞8-oxo-dGTPase,即人MutT同源物1(MTH1)的表达,阻止氧化鸟嘌呤脱氧核苷的清除,足以诱导DDR和过早衰老。在这里,我们证明MTH1的过度表达可以防止致癌的H-RAS诱导的DDR和伴随的过早衰老,尽管它不会影响RAS癌蛋白表达所产生的ROS水平的升高。相反,我们发现MTH1的丢失优先诱导过表达致癌RAS的致瘤细胞的体外增殖缺陷。这些结果表明鸟嘌呤核苷酸库是致癌RAS产生的细胞内ROS的关键靶点,而RAS转化的细胞需要MTH1稳健表达才能增殖。

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