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.2010年11月15日;16(22):5489-98.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-1371。 Epub 2010年11月9日。

MET扩增和EGFR T790M突变在肺癌获得性激酶抑制剂耐药性中的相互补充作用

附属公司

MET扩增和EGFR T790M突变在肺癌获得性激酶抑制剂耐药性中的相互补充作用

苏田贤一等。 临床癌症研究. .

摘要

目的:在对肺癌患者进行表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时,获得性耐药几乎不可避免,这限制了患者预后的改善。EGFR T790M突变和MET扩增是导致这种耐药性的两种主要机制,但这两种机制之间的关系尚不清楚。在本研究中,我们使用体外模型和尸检标本探讨了它们之间的关系。

实验设计:长期暴露于浓度增加的埃洛替尼,可培养出埃洛替宁耐药的HCC827(HCC827ER)细胞。在PHA-665752(MET TKI)的存在下,长期接触埃洛替尼也可产生HCC827EPR细胞。分析了这些细胞对厄洛替尼的耐药机制。此外,还分析了来自6名患有多发吉非替尼难治性肿瘤的肺腺癌患者的33份尸检肿瘤样本。

结果:HCC827ER出现MET扩增,MET基因拷贝数增加(CNG)≥4倍时出现临床相关耐药。相比之下,HCC827EPR开发的T790M没有MET CNG。在6例吉非替尼耐药肿瘤患者中,3例仅显示T790M,1例仅显示MET扩增,另外2例根据病变部位显示T790 M和/或MET扩增。在这些吉非替尼耐药肿瘤中,T790M在93%(15例中的14例)无MET基因CNGs的肿瘤中出现,在80%(5例中的4例)MET基因中度CNGs(<4倍)的肿瘤中发生,在MET扩增(≥4倍)肿瘤中仅8%(13例中的1例)发生。

结论:这些结果表明T790M和MET扩增之间存在相互补充的关系,同时抑制两者对进一步改善患者预后的必要性。

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