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.2010年10月27日；5（10）：e13604。
doi:10.1371/journal.pone.0013604。

ERK抑制可防止荷瘤小鼠的肌肉萎缩和肌生成受损

法比奥·佩纳 1, Domiziana Costamagna公司, 亚历山德罗·范扎尼, 加布里埃拉·波内利, 弗朗西斯科·巴奇诺, 保拉·科斯泰利
附属公司

ERK抑制可防止荷瘤小鼠的肌肉萎缩和肌生成受损

法比奥·佩纳等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

背景：恶病质发作是癌症患者的常见特征。这种综合征的显著特征是体重和肌肉重量的减轻，后者主要由蛋白质分解率增加所支持。虽然依赖IGF-1或肌抑制素的信号通路与肌肉萎缩有关，但丝裂原活化蛋白激酶的作用仍存在很大争议。本研究在携带C26结肠腺癌的小鼠上研究了这一点。

方法/主要发现：C26荷瘤小鼠体重和肌肉质量明显减轻，后者与磷酸化（p）-ERK增加有关。对肿瘤携带者施用ERK抑制剂PD98059可减轻肌肉耗竭和虚弱，同时恢复正常的atogin-1表达。在C26宿主中，肌肉萎缩还与Pax7表达增加和肌生成素水平降低有关。PD98059逆转了这种模式，暗示肌发生受损。在TNFα处理的C2C12肌管中可以观察到p-ERK升高和肌球蛋白重链含量降低，而在分化成肌细胞暴露于细胞因子时，肌生成素和MyoD水平降低。PD98059阻止了所有这些更改。

结论/意义：这些结果表明，ERK参与了癌症恶病质肌肉萎缩的发病机制，因此可以作为治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。ERK在结核动物的骨骼肌中被激活。
GSN中磷酸化MAPK的水平。面板A：对照组（C；n=6）和AH-130荷瘤大鼠（n=8）。面板B：对照组（C，n=8）和携带C26的小鼠（n=8）。磷酸化水平通过总蛋白含量标准化。以对照组百分比表示的数据（平均值±标准差）。差异显著性：*p<0.05 vs C。
图2
图2。PD98059可对抗C26小鼠恶病质的发作。
（A） 体重，表示为相对于初始体重的百分比变化（即体重，C=19.14±1.68 g；C26=19.14±0.69克；PD=18.57±2.37克；C26 PD=17.56±0.89 g），（B）肌肉重量，（C）自愿性力量（抓握试验），（D）对照组（n=6）和C26宿主（n=8）未经治疗或服用PD（1 mg/kg；见材料和方法）GSN中atogin-1和p-C-Jun蛋白的表达。密度定量根据微管蛋白水平进行标准化。数据（平均值±SD）表示为对照组的百分比。差异显著性：*p<0.05 vs C**与C相比p<0.01***p<0.001与C；$与C26相比p<0.05；$与C26相比p＜0.01。
图3
图3。ERK抑制可防止TNFα诱导的C2C12肌管培养的变化。
在有或无PD（20μM）的情况下，用100 ng/ml TNFα处理C2C12肌管（分化5天）48小时。（A） MyHC免疫染色（红色：MyHC；蓝色：细胞核）。（B） p-ERK、MyHC、p-Akt和atogin-1的蛋白表达水平，后者在6小时和48小时进行评估（见Li等人，2005）。密度定量根据微管蛋白水平进行标准化。数据（平均值±SD；n=3）表示为对照组的百分比。差异显著性：*p<0.05 vs C；$与TNFα相比p<0.05。
图4
图4。卵泡抑素过度表达可防止TNFα诱导的MyHC丢失，而不会干扰ERK的激活。
C2C12肌管（分化5天），转染或不转染myc-follistatin（FST），并用100 ng/ml TNFα处理或不处理48小时。（A）相差显微镜显示FST在用或不用TNFα治疗的细胞中诱导的肥大。（B） MyHC、p-ERK和p-Akt蛋白水平的蛋白质印迹和（C）通过微管蛋白标准化的相应密度分析。数据（平均值±SD；n=3）表示为对照组的百分比。差异显著性：*p<0.05 vs C；$与TNFα相比p<0.05。
图5
图5。ERK抑制可恢复TB小鼠的肌生成潜能。
（A） 对照组和TB小鼠胫骨横切面Pax7、层粘连蛋白和小窝蛋白1（Cav1）的免疫染色。（B） 对照组（n=6）和TB小鼠（n=8）未经治疗或给予PD（1 mg/kg）的GSN中Pax7、MyoD和肌生成素蛋白的表达，以及（C）通过微管蛋白标准化的相应密度分析。数据（平均值±SD）表示为对照组的百分比。差异显著性：**p<0.01 vs C；$与C26相比p<0.05；$与C26相比，p<0.01。
图6
图6。ERK抑制促进C2C12细胞的肌源性分化。
亚流入的C2C12细胞转为DM，并在有或无PD（20μM）的情况下用100 ng/ml TNFα同时处理48小时。（A） MyHC免疫染色。（B） p-ERK、MyHC、p-Akt、MyoD、myogenin和Pax7的蛋白表达水平。根据微管蛋白水平对密度定量进行标准化。数据（平均值±SD；n=3）表示为对照组的百分比。差异显著性：*p<0.05 vs C**p<0.01 vs C；$与TNFα相比p<0.05；$与TNFα相比，p<0.01。
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