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.2010年11月;52(5):1769-82.
doi:10.1002/hep.23894。

fractalkine受体CXCR1通过控制浸润性肝单核细胞的分化和存活来防止肝纤维化

附属公司

fractalkine受体CXCR1通过控制浸润性肝单核细胞的分化和存活来防止肝纤维化

卡林·拉贾·卡尔马克等。 肝病学. 2010年11月.

摘要

趋化因子调节炎症反应,这是肝损伤后器官纤维化的先决条件。单核细胞衍生的肝巨噬细胞对肝纤维化的发展、维持和解决至关重要。目前尚不清楚单核细胞相关趋化因子(C-X3-C基序)受体1(CXCR1)及其同源配体fractalkine(趋化因子)配体1)在肝脏炎症和纤维化中的具体作用。我们检查了169名慢性肝病患者和84名健康对照;我们发现,在疾病进展时,CXCL1在循环中显著上调,而在晚期肝纤维化或肝硬化患者中,CX⁄CR1在肝内下调。为了分析该通路的功能相关性,将两种实验性肝纤维化模型应用于野生型(WT)和CXCR1缺陷小鼠。Fractalkine在小鼠肝损伤时表达,主要在肝细胞和肝星状细胞中。与四氯化碳诱导和胆管结扎诱导纤维化的WT动物相比,CX³CR1(-/-)动物发生了更大的肝纤维化。CX³CR1(-/-)小鼠受损肝脏内单核细胞衍生巨噬细胞数量显著增加。接受骨髓移植的嵌合体动物显示,CXCR1通过浸润免疫细胞的机制抑制肝纤维化进展和单核细胞积聚。在缺乏CXCR1的情况下,肝内单核细胞优先发育为促炎性肿瘤坏死因子产生和诱导性一氧化氮合酶产生的巨噬细胞。CX³CR1通过激活抗凋亡bcl2的表达,代表肝单核细胞衍生巨噬细胞的基本生存信号。肝损伤后,缺乏CXCR1的单核细胞/巨噬细胞的细胞死亡增加,从而使炎症持续存在,促进炎症单核细胞向肝脏的长期浸润,并导致肝纤维化加剧。

结论:CX³CR1通过控制肝内单核细胞的分化和存活来限制体内肝纤维化。患者中CXCR1和fractalkine的相反调节表明,通过药物增强该途径可能代表一种可能的治疗性抗纤维化策略。

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