A novel GSK-3 beta-C/EBP alpha-miR-122-insulin-like growth factor 1 receptor regulatory circuitry in human hepatocellular carcinoma

doi:10.1002/hep.23875

.2010年11月；52(5):1702-12.

doi:10.1002/hep.23875。

人肝癌中新型GSK-3β-C/EBPα-miR-122-胰岛素样生长因子1受体调控电路

曾春贤¹, 王瑞芝, 李道川, 薛佳琳, 青坤伟, 袁云飞, 王庆（音）, 文晨（Wen Chen）, 石梅庄

附属公司

PMID： 21038412
内政部： 10.1002/庚23875

人肝癌中新型GSK-3β-C/EBPα-miR-122-胰岛素样生长因子1受体调控电路

曾春贤等。肝病学. 2010年11月.

.2010年11月；52(5):1702-12.

doi:10.1002/hep.23875。

作者

曾春贤¹, 王瑞芝, 李道川, 薛佳琳, 青坤伟, 袁云飞, 王庆（音）, 文晨（Wen Chen）, 石梅庄

附属

¹中华人民共和国广州中山大学生命科学学院生物控制国家重点实验室，教育部基因工程重点实验室。

PMID： 21038412
内政部： 10.1002/庚23875

摘要

miR-122是一种高度丰富的肝细胞特异性microRNA。miR-122的生物医学意义和调控机制尚不清楚。我们在基因调控网络的背景下探讨了miR-122在肿瘤发生中的作用。通过荧光素酶报告系统、电泳迁移率变化和染色质免疫沉淀分析鉴定了miR-22启动子及其反式激活子。利用不同发育阶段的肝脏、人肝细胞癌（HCC）组织和细胞系以及黄曲霉毒素B（AFB）转化细胞鉴定miR-122调控电路及其在肝癌发生中的意义。我们将miR-122前体上游-5.3至-4.8 kb区域表征为miR-122启动子。进一步研究表明，预测的CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）结合位点C/EBPβ敲除的缺失显著降低了miR-122启动子活性和内源性miR-122表达；C/EBPα在体内外直接与miR-122启动子相互作用。这些数据表明C/EBPα是miR-122转录的反式激活因子。我们进一步证明miR-122抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的翻译和持续的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性。激活的GSK-3β不仅抑制细胞增殖，还激活C/EBPα，维持miR-122水平，从而加强IGF-1R抑制。有趣的是，在HCC组织中经常观察到miR-122和C/EBPα的下调和IGF-1R的上调，miR-122水平的降低与HCC患者的生存率下降有关。此外，AFB暴露导致GSK-3β、C/EBPα和miR-122活性降低，IGF-1R水平升高，而miR-122的恢复抑制了HCC和AFB转化细胞的致瘤性。

结论：我们发现了一种新的GSK-3β-C/EBPα-miR-122-IGF-1R调节电路，其功能异常可能导致肝癌的发生。我们的发现为miR-122的功能和肝癌发生机制提供了新的见解。

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