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.2011年1月28日；300(2):180-8.
doi:10.1016/j.canlet.2010.10.004。 Epub 2010年10月29日。

CXCR2和CXCR1小分子拮抗剂抑制人结肠癌肝转移

米歇尔·瓦尔尼 1, 西玛·辛格, 李爱华, 罗斯玛丽·梅耶·埃泽尔, 理查德·邦德, 拉克什·K·辛格
附属公司

CXCR2和CXCR1小分子拮抗剂抑制人结肠癌肝转移

米歇尔·瓦尔尼等。 癌症快报. .

摘要

CXCR1和CXCR2是G蛋白偶联受体，已被证明在肿瘤生长和转移中发挥重要作用，是开发新型治疗药物的主要靶点。在此，我们报道了使用口服活性小分子拮抗剂（SCH-527123，SCH-479833）靶向CXCR2和CXCR1活性，通过减少新生血管和增强恶性细胞凋亡来抑制人结肠癌肝转移。原发性肿瘤生长没有差异。这些研究证明了CXCR2/1在结肠癌转移中的重要作用，并且小分子拮抗剂CXCR2和CXCR1的抑制作用提供了一种新的治疗策略。

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图1
图1。SCH-527123和SCH-479833抑制结肠癌肝转移
A.用SCH-527123或SCH-479833治疗的小鼠原发性脾肿瘤重量。对湿荷瘤脾脏进行称重，并用正常小鼠的脾脏进行正常化。这些值是以克为单位的平均标准化重量（gms）±平均标准误差（SEM）。B.SCH-527123或SCH-479833治疗动物的肝转移。按照材料和方法对肝转移负担进行分析。这些值是平均标准化肝转移重量±SEM。C、。显示对照组和拮抗剂治疗组小鼠肝脏转移性结节的典型肿瘤切片。比例尺表示0.1 mm。D.肝转移的发生率。检查肝脏是否有转移，并统计结节数量。这些值是每只小鼠结节的中位数，显示了范围。比较拮抗剂治疗组和对照治疗组动物的结节中位数，并计算抑制百分比。*p<0.05，与对照组比较差异显著。
图2
图2。SCH-527123和SCH-479833治疗减少肝转移瘤新生血管
答：。用抗CD31抗体对原发性脾肿瘤和肝转移灶进行免疫染色，并对微血管数量进行量化。这些值是原发性脾肿瘤中的微血管数(A类)和肝转移(B类).C、。在对照组和拮抗剂SCH527123（50 MPK）和SCH-479833（50 MPK）治疗的小鼠中显示抗CD31染色的典型肝转移结节。*p<0.05，与对照组比较差异显著。比例尺代表0.01 mm。
图3
图3。CXCR1和CXCR2拮抗剂治疗增加恶性细胞凋亡
答：。用TUNEL对原发肿瘤和肝转移切片进行凋亡染色，并对凋亡细胞的数量进行量化。数值是原发性脾脏肿瘤中凋亡细胞的数量(A类)和肝转移(B类).C、。来自对照和受体拮抗剂SCH527123（50 MPK）和SCH-479833（50 MPK）治疗小鼠的代表性肝转移切片。*p<0.05，与对照组比较差异显著。比例尺表示0.01毫米。
图4
图4。人CXCR1和CXCR2在脾脏病变和肝转移瘤中的表达
A.CXCR1在脾脏病变中的表达。通过免疫染色评估原发性脾损伤中CXCR1的表达(A类)和肝转移(B类). CXCR2在原发性脾肿瘤中的表达(C类)和肝转移病灶(D类)使用IHC进行分析。数值为平均免疫染色强度±SEM。这是一张代表性的显微照片，用于显示SCH527123-100 MPK治疗的肝转移瘤中的人类CXCR1和CXCR2免疫染色，以显示肿瘤和宿主间质室中受体的表达。在小鼠间质组织中未观察到人类CXCR1和CXCR2的免疫染色。
图5
图5。人CXCL8和CXCL1在脾和肝裂解物中的表达
A.CXCL8在脾裂解物中的表达。受体拮抗剂治疗降低脾脏中CXCL8蛋白水平。B.CXCL8在肝裂解物中的表达。所有拮抗剂治疗组的肝裂解物中CXCL8水平均显著降低。C.CXCL1在脾裂解物中的表达。CXCR2/1拮抗剂治疗后，脾裂解物中CXCL1的表达略有下降。D.CXCL1在肝裂解物中的表达。CXCR2/1受体拮抗剂治疗显著降低肝裂解物中CXCL1的表达。一张代表性的显微照片显示SCH527123-100 MPK治疗的肝转移瘤中人类CXCL1和CXCL8免疫染色，以显示肿瘤和宿主基质室中受体的表达。在小鼠间质组织中未观察到人类CXCL1和CXCL2的免疫染色。
图6
图6。CXCR2/1拮抗剂对细胞增殖和运动的抑制作用
答：。将96孔板中的KM12C和KM12L4细胞（1000个细胞/孔）培养在含有不同浓度SCH-527123的培养基中。MTT法检测72小时时细胞增殖情况。数值为增殖抑制平均百分比±SEM。这是三次实验的代表。B。将细胞接种在无涂层膜上进行运动性测定，并孵育过夜。将含有不同浓度SCH-527123的无血清培养基添加到下室。去除未通过基质和/或膜孔迁移的细胞，对膜另一侧的细胞进行染色，并在200倍放大镜下拍照。细胞在10个随机区域（200×）中计数，并表示为每个视野的平均细胞数。数值为迁移细胞数±扫描电镜。
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