CD4(+) T cells contribute to the remodeling of the microenvironment required for sustained tumor regression upon oncogene inactivation

doi:10.1016/j.ccr.2010.10.002

注释

.2010年11月16日；18(5):485-98.

doi:10.1016/j.ccr.2010.10.002。 Epub 2010年10月28日。

CD4（+）T细胞有助于癌基因失活后持续肿瘤消退所需的微环境的重塑

卡维亚·拉赫拉¹, 帕万·巴奇雷迪, 塔赫拉·扎布瓦拉, 罗伯特·泽塞, 徐立文, 安德鲁·科佩尔曼, 爱丽丝·C·范, 杨奇伟（Qiwei Yang）, 利奥·布劳恩斯坦, 埃里卡·克罗斯比, 桑德拉·莱姆, 院长W Felsher

附属公司

PMID： 21035406
预防性维修识别码： PMC2991103型
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2010.10.002

注释

CD4（+）T细胞有助于癌基因失活后肿瘤持续消退所需微环境的重塑

卡维亚·拉赫拉等。癌细胞. 2010.

.2010年11月16日；18(5):485-98.

doi:10.1016/j.ccr.2010.10.002。 Epub 2010年10月28日。

作者

附属

¹斯坦福大学医学院医学、病理学和分子成像系肿瘤科，美国加利福尼亚州斯坦福市，邮编94305。

PMID： 21035406
预防性维修识别码： PMC2991103型
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2010.10.002

勘误表in

癌细胞。2010年12月14日；18(6):696

摘要

癌基因成瘾被认为是细胞自主产生的。免疫效应器与肿瘤发生的启动和抑制有关，但其在癌基因失活介导的肿瘤退化中的作用尚不清楚。在这里，我们表明，在T细胞急性淋巴细胞淋巴瘤和B细胞前白血病的小鼠模型中，完整的免疫系统，特别是CD4（+）T细胞，是诱导细胞衰老、血管生成关闭和趋化因子表达所必需的，从而在MYC或BCR-ABL癌基因失活后导致持续的肿瘤消退，分别。此外，凝血酶反应蛋白的免疫效应器敲除未能诱导肿瘤持续消退。因此，CD4（+）T细胞需要通过表达趋化因子（如血小板反应蛋白）来重塑肿瘤微环境，以诱导癌基因成瘾。

PubMed免责声明

数字

**图1。持续的肿瘤消退需要完整的免疫系统**
**1（A、B）：**通过生物发光成像测量的肿瘤消退和复发动力学的图形表示。将来自我们条件小鼠T-ALL模型的荧光素酶标记肿瘤细胞系皮下注射到不同的小鼠队列中（WT n=11，CD8^−/−n=7，CD4细胞^−/−n=6，CD4^−/−CD8（CD8）^−/−n=5，SCID n=8，RAG2^−/−n=7，RAG2^−/−cγc^−/−n=3）。*MYC公司*当肿瘤达到可比较的生物发光信号（10⁸p/s/sr/cm²).1（C）：不同免疫缺陷宿主肿瘤退化的生物发光图像。数据代表了3个实验。**1（D）：**8天后指定宿主肿瘤消退的定量分析*MYC公司*灭活。**1（E）：**所示宿主中最小残留疾病的量化。数据显示为以下最小生物发光信号*MYC公司*灭活。**1（F）：**不同免疫缺陷基因型无瘤生存率的Kaplan-Meier曲线。当一只小鼠的肿瘤生物发光信号在肿瘤消退后首次增加时，该小鼠被评分为复发。采用log-rank检验比较存活曲线。数据代表了使用2个细胞系和1个原发肿瘤的3个实验。通过汇集所有实验的数据分析统计显著性（WT n=43，CD8^−/−n=20，CD4^−/−n=24，CD4^−/−CD8（CD8）^−/−n=15，SCID n=15，RAG2^−/−n=46）（通过未配对的Student t检验评估的p值）。*p<0.01，**p<0.001，**p<0.0001。误差条为+/-SEM。另请参见图S1

**图2。免疫系统不影响*MYC公司*灭活**
**2（A）：**苏木精和伊红染色显微照片(*左侧面板*)、隧道(*中间面板*)和Ki67(*右侧面板*)未经治疗的肿瘤的免疫染色(*MYC公司*在）、两天和四天dox治疗的小鼠(*MYC公司*关闭）来自WT(*顶部面板*)RAG2系列^−/−(*中间面板*)和CD4^−/−(*底部面板*)主机。比例尺=100μm。**2（B）：**Ki67的定量表示(*顶部面板*)和TUNEL(*底部面板*)免疫染色如2（A）所示，持续0、2和4dMYC公司灭活。TUNEL和Ki67免疫染色的定量表示为肿瘤内TUNEL阳性细胞的平均百分比和Ki67阳性区域的面积。三种不同肿瘤的至少五个不同区域注射至少两种不同的肿瘤细胞系，以适应不同的情况。显示了统计显著性（通过未配对学生t检验评估的p值）。*p<0.01，**p<0.001，**p<0.0001。误差线表示为+/-SEM。

**图3。诱导细胞衰老需要一个完整的免疫系统*MYC公司*灭活**
**3（A**)衰老相关β-半乳糖苷酶（SAβ-gal，*左侧面板*)，第16页(*中间面板*)和第21页(*右侧面板*)未经治疗的肿瘤的免疫染色(*MYC公司*治疗2天和4天(*MYC公司*Off）指定基因型的小鼠。比例尺=100μm.3（B）：SA-β-gal的定量(*顶部面板*)，第16页(*中间面板*)和第21页(*底部面板*)3（A）中显示的染色时间分别为0、2和4天*MYC公司*灭活。量化表示为肿瘤内阳性染色区域的平均百分比。针对每种不同情况，对三种不同肿瘤的至少五个不同区域注射至少两种不同的肿瘤细胞系进行分析。显示了统计显著性（通过未配对学生t检验评估的p值）。*p<0.01，**p<0.001，**p<0.0001。误差线为+/-SEM。

**图4。需要一个完整的免疫系统来抑制血管生成*MYC公司*灭活**
**4（A）：**TSP-1的显微照片(*左侧面板*)和CD31(*右侧面板*)未经治疗肿瘤的免疫组织化学和免疫荧光染色(*MYC公司*On）和4天dox治疗(*MYC公司*Off）指定基因型的小鼠。比例尺=100μm。**4（B）：**TSP-1的量化(*顶部面板*)和CD31(*底部面板*)染色如4（A）所示。量化表示为肿瘤内阳性染色区域的平均百分比。针对每种不同情况，对两种不同肿瘤的至少五个不同区域进行分析。显示了统计显著性（通过未配对学生t检验评估的p值）。*p<0.01，**p<0.001，**p<0.0001。误差线为+/-SEM。另请参见图S2

**图5。CD4细胞⁺T细胞是肿瘤的宿主，并且在*MYC公司*灭活**
**5（A）：**荧光素酶的生物发光信号⁺CD4细胞⁺肿瘤微环境的宿主T细胞。RAG2系列^−/−用荧光素酶重组小鼠⁺CD4细胞⁺重建后8天皮下注射T细胞和未标记的肿瘤细胞系。*MYC公司*当肿瘤生长到1000毫米时被灭活^三数据表示为生物发光信号（平均辐射度）随时间变化*MYC公司*失活（n=3）。**5（B）：**生物发光成像测量肿瘤消退和复发动力学。RAG2系列^−/−用CD4重组小鼠⁺（RAG2^−/−重建。CD4细胞⁺T细胞，n=5）或CD8⁺（RAG2^−/−重建。CD8（CD8）⁺T细胞，n=6）WT小鼠的T细胞。重组后8天，荧光素酶⁺皮下注射肿瘤细胞株。*MYC公司*当所有宿主中的肿瘤达到可比较的生物发光信号时被灭活。数据以生物发光信号（平均辐射度）的形式表示*MYC公司*灭活。重量（n=3）和RAG2^−/−（n=3）只小鼠作为阳性和阴性对照。**5（C）：**量化最小残留疾病。根据基因型绘制肿瘤在最大回归状态下的生物发光信号。显示了统计显著性（通过未配对学生t检验评估的p值）。*p<0.01，**p<0.001，**p<0.0001。误差线为+/-SEM。**5（D）：**重组RAG2无瘤生存率的Kaplan-Meier曲线^−/−、RAG2^−/−和WT小鼠。采用对数秩和检验比较存活曲线。数据代表了3个实验。统计包括所有数据：n=14，用CD8重建RAG⁺T细胞：n=12。重建=用重新配制。另请参见图S3。

**图6。免疫系统产生的细胞因子有助于肿瘤在*MYC公司*灭活**
**6（A）：**显示细胞因子折叠变化的图形表示*MYC公司*WT和RAG2肿瘤的失活^−/−主机。WT和RAG2肿瘤^−/−在肿瘤发生时和4天后收集小鼠*MYC公司*灭活并在lumex平台上运行，以检查21种不同细胞因子的蛋白表达。各种细胞因子在*MYC公司*灭活记录₂转化并绘制各种促癌和抗肿瘤细胞因子*p<0.01，**p<0.001。*高于条形表示细胞因子在*MYC公司*在指定的宿主中失活。误差线为+/-SEM。**6（B）：**重组RAG2无瘤生存的Kaplan-Meier曲线^−/−、RAG2^−/−和WT小鼠。RAG2系列^−/−用WT（n=18）或TSP-1,2的脾细胞重建小鼠^−/−（n=16）小鼠静脉注射重组后8天，用淋巴瘤细胞皮下移植小鼠。*MYC公司*肿瘤长到1000毫米时被灭活^三.WT（n=8）和RAG2^−/−（n=11）。采用对数秩和检验分析指定基因型的存活率。数据是具有代表性的3个实验。**6（C）：**RAG2无瘤生存期的Kaplan-Meier曲线^−/−小鼠注射TSP-1转染的肿瘤细胞系（n=5）或载体转染的对照肿瘤细胞系。p53基因^−/−有条件的*MYC公司*采用淋巴瘤细胞系。另请参见图S4

**图7。环孢素A治疗抑制原发性肿瘤的衰老诱导和血管生成*MYC公司*诱导T-ALL**
**7（A）：**未经治疗和环孢素A治疗的原发性肿瘤荷瘤小鼠肿瘤的苏木精和伊红、Ki67、SA-β-gal、p16、p21、CD31和TSP-1免疫染色的显微照片（从上到下排序）(*MYC公司*dox治疗第1天和第4天*MYC公司*关闭）。比例尺=100μm。**7（B）：**上述7（A）所示的免疫染色定量。这些图从左到右依次表示Ki67、SA-β-gal、p16、p21、CD31和TSP-1表达的定量。量化是肿瘤内阳性染色区域的平均百分比。对两种不同肿瘤的至少五个不同区域进行了分析。显示了统计显著性（通过未配对学生t检验评估的p值）。*p<0.01，**p<0.001，**p<0.0001。误差条为+/-SEM。另请参见图S5。

**图8。在条件小鼠模型中，肿瘤持续消退需要完整的免疫系统*BCR-ABL公司*-诱导B-ALL**
**8（A）：**RAG2无瘤生存期的Kaplan-Meier曲线^−/−（n=9）和WT（n=4）小鼠腹腔移植未标记的白血病细胞，*BCR-ABL公司*灭活后，对小鼠进行复发评分。**8（B）：**未经治疗的肿瘤的Ki67、SA-β-gal和TSP-1免疫染色的显微照片和定量（从上到下排序）(*BCR-ABL公司*On）和强力霉素治疗(*BCR-ABL公司*Off）野生型和免疫缺陷型荷瘤小鼠。比例尺=100μm。定量是阳性染色区域的平均百分比。针对每种不同情况，对两种不同肿瘤的至少五个不同区域进行分析。显示了统计显著性（通过未配对学生t检验评估的p值）。*p<0.01，**p<0.001，**p<0.0001。**8（C）：**免疫系统在诱发癌基因成瘾中的作用模型。另请参见图S6。

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中的注释

肿瘤免疫学：CD4（+）T细胞赞助商癌基因成瘾者。
明顿·K。明顿·K。 Nat Rev免疫学。2011年1月；11(1):7. doi:10.1038/nri21910。 Nat Rev免疫学。2011 PMID：21218661 没有可用的摘要。

对的评论

抗肿瘤免疫有助于解释“癌基因成瘾”吗？
Restifo NP公司。 Restifo NP公司。癌细胞。2010年11月16日；18(5):403-5. doi:10.1016/j.ccr.2010.11.002。癌细胞。2010 PMID：21075303 免费PMC文章。

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[6] Allavena P、Sica A、Solinas G、Porta C、Mantovani A。肿瘤进展中的炎症微环境：肿瘤相关巨噬细胞的作用。Oncol Hematol评论。2008;66:1–9.-公共医学

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