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.2010年10月21日；5（10）：e13536。
doi:10.1371/journal.pone.0013536。

Ashwagandha叶提取物及其成分Withanone对癌细胞的选择性杀伤涉及ROS信号

纳什·维多多 1, 迪迪克·普里扬多科, 纳夫霍特·沙阿, 雷努·瓦德瓦, 苏尼尔·考尔
附属公司

Ashwagandha叶提取物及其成分Withanone对癌细胞的选择性杀伤涉及ROS信号

纳什·维多多等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

背景和目的：Ashwagandha是印度传统家庭医学中常用的阿育吠陀药草。它具有多种健康促进作用，其机制尚不清楚。我们之前报道过Ashwagandha叶提取物（i-extract）及其纯化成分Withanone对癌细胞的选择性杀伤。在本研究中，我们通过对细胞靶点和基因通路的功能丧失筛选（消除i-Extract诱导的癌细胞杀伤）来研究其机制。

方法/主要发现：在用i-Extract处理之前，将随机核酶文库引入癌细胞中。从i-Extract处理后存活的细胞中回收核糖酶。通过生物信息学和通路分析分析所选核酶的基因靶点（通过数据库搜索预测）。通过生化和分子检测，验证了这些靶点在i-Extract诱导的选择性杀伤癌细胞中的作用。通过shRNA-介导的基因沉默方法，确定了15个基因靶点，并对其在i-Extract及其两种主要成分（Withaferin A和Withanone）的特定癌细胞杀伤活性中的作用进行了研究。选定基因靶点的生物信息学揭示了与ROS信号相关的p53、凋亡和胰岛素/IGF信号通路的参与。我们检测了活性氧信号成分的参与（活性氧水平、DNA损伤、线粒体结构和膜电位），并证明了癌细胞的选择性杀伤是通过诱导氧化应激介导的。

结论：Ashwagandha叶提取物和Withanone通过诱导ROS吞噬作用选择性杀伤癌细胞，因此是可能用于ROS介导的癌症化疗的潜在试剂。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。筛选与i-Extract诱导的细胞毒性有关的基因靶点。
使用随机核酶库进行功能丧失筛查的示意图。用i-Extract处理的对照细胞显示出细胞毒性(A类). 收集经i-Extract处理的存活细胞(B类). 通过克隆从存活细胞中拯救核糖酶，并通过序列分析进行表征(B类). 候选基因靶点如所示(C类).
图2
图2。shRNA介导的基因沉默对i-Extract诱导的细胞毒性的影响。
用表达shRNA的载体转染细胞以获得指示基因。通过细胞活性测定评估i-Extract的效果。结果代表三个实验的平均值。通过方差分析（ANOVA）检验计算统计学显著性。
图3
图3。选定基因靶点的生物信息学分析。
据预测，参与i-Extract介导的细胞死亡的生物过程包括肿瘤发生、细胞增殖和细胞周期(A类)并涉及p53、细胞凋亡和胰岛素/IGF信号通路(B类). 这些途径中最主要的是p53和凋亡(C类). 靶基因表现为4个簇（CDK4、p21、ING1和TFAP2A），通过p53和PCNA连接，参与细胞周期、DNA损伤反应和DNA修复基因(D类). 基于所选的基因靶点，预计i-Extract介导的癌细胞杀伤涉及ROS介导的DNA和线粒体损伤，CDKN1A是一种关键介质(E类).
图4
图4。CDKN1A-p21在i-Extract诱导的细胞毒性中的作用及其被选定的基因靶点消除。
i-Extract诱导的MCF7细胞生长停滞是由于其在G2细胞周期阶段的停滞(A类). 当用i-Extract和Withanone处理MCF7细胞时，CDKN1A-p21表达增加。在i-Extract或Withanone存在下，正常细胞中CDKN1A-p21的表达没有增加(B类和C类). 敲除削弱i-Extract诱导的细胞毒性的四个指示基因中的每一个也会恢复i-Extract-诱导的CDKN1A-p21上调(D类和E类). HCT116第21页−/−与同基因p21相比，细胞对i-Extract的敏感性较低+/+细胞。细胞活力对i-Extract浓度连续增加的响应(F类).
图5
图5。DNA损伤在i-Extract诱导的细胞毒性中的作用。
DNA损伤灶(A类)、诱导和γH2AX磷酸化(B类)-通过磷酸特异性抗体染色进行评估（每片计数100-200个细胞），在用i-Extract、Withaferin A和Withanone处理的MCF7细胞中检测到。仅用威瑟芬A处理后，正常细胞表现出DNA损伤反应(A类和C类).
图6
图6。活性氧和线粒体损伤在i-Extract诱导的细胞毒性中的作用。
当用i-Extract、Withaferin A或Withanone处理MCF7细胞时，显示出ROS的诱导作用(A类和B类). 正常细胞仅在Withaferin A的存在下表现出ROS诱导(A类). 仅用i-Extract检测到MCF7癌细胞线粒体膜电位的损失，如JC-1染色所示(C类). 用RHO-123流式细胞术检测到的MCF7细胞线粒体跨膜电位优先诱导损失从0.2%的对照人群增加到44%的i-Extract治疗人群(D类). Withone处理的MCF7细胞中检测到线粒体损伤。(E类)、对照组和Withanone处理的MCF7细胞的透射电镜图像。对照细胞显示具有平行嵴（a）的正常细长线粒体（M）（放大的方框图像，b条)，经酮处理的细胞显示线粒体肿胀，嵴（c）数量减少（放大的方框图，d日). N、 核心。
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