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.2010年10月19日；18(4):316-28.
doi:10.1016/j.ccr.2010.09.006。

多梳与SWI/SNF复合物在致癌转化中的表观拮抗作用

鲍里斯·威尔逊 1, 西王, 申晓华, 伊丽莎白·S·麦肯纳, 马德琳·勒米厄, 尹在秋, 爱德华·C·科尔霍夫, 斯科特·波梅罗伊, 斯图亚特·霍金, 查尔斯·W·M·罗伯茨
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多梳与SWI/SNF复合物在致癌转化中的表观拮抗作用

鲍里斯·威尔逊等。 癌细胞. .

勘误表in

  • 癌细胞。2011年1月18日；19(1):153

摘要

表观遗传学改变越来越多地与肿瘤发生有关。对果蝇突变体的分析表明，Polycomb和SWI/SNF复合物可以起到拮抗发育作用。然而，这种关系与人类疾病的相关性尚不清楚。在这里，我们研究了这些表观遗传调控因子在致癌转化中的功能关系。从机制上讲，我们表明SNF5抑癌基因的缺失导致Polycomb基因EZH2的表达升高，Polycomm靶点在SNF5缺乏的成纤维细胞和癌症中广泛受到H3K27三甲基化和抑制。此外，我们还显示了SNF5和EZH2在调节干细胞相关程序中的拮抗作用，SNF5的缺失激活了这些程序。最后，使用条件小鼠模型，我们表明Ezh2的失活阻止了Snf5缺失驱动的肿瘤形成。

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数字

图1
图1
EZH2在SNF5缺乏的癌症中升高，在原代细胞中SNF5失活后升高。EZH2在（A）原发性MRT与正常小脑的比较以及（B）MRT与前列腺肿瘤的比较中的表达散点图。（C） 热图显示了与纯化野生型CD8+T细胞相比，小鼠Snf5缺陷型CD8+T细胞淋巴瘤细胞中PcG转录物的表达。相对表达式值在每行中进行规范化，其中红色表示高级表达式，蓝色表示低级表达式。（D） Snf5缺陷淋巴瘤中Ezh2蛋白水平升高。CD8+T细胞中Ezh2的免疫印迹分析与Snf5缺陷CD8+淋巴瘤T细胞的比较。（E） MEF中Snf5失活后Ezh2 mRNA水平上调。显示Cre介导的肿瘤切除后PcG基因表达的热图Snf5系列与控制MEF相比，在MEF中。（F） MEF中Snf5失活后Ezh2蛋白水平上调。对来自对照MEF或Snf5缺陷MEF的全细胞提取物的Ezh2和Snf5进行免疫印迹分析。Actin用作加载控件。另请参见图S1。
图2
图2
EZH2和SNF5在控制模型靶点p16的表达中具有拮抗作用INK4a公司（A）p16的免疫印迹分析INK4a公司和第19页农业研究基金在灭活MEF中的Snf5和Ezh2后。肌动蛋白被用作加载控制。（B） H3K27me3水平的ChIP分析INK4a/ARF公司MEF中Snf5失活后的位点。底漆是在第19页农业研究基金和第16页INK4a公司基因座（引物A、B和C），如底部面板中的示意图所示，以及几个阴性对照区域（肌动蛋白启动子（肌动素P）和肌动蛋白内含子（肌动蛋白in）。数据表示为来自3个生物复制品的平均+/-SEM。（C） p16的免疫印迹分析INK4a公司和p14农业研究基金在G401 MRT细胞系中EZH2被敲除后。肌动蛋白被用作加载控制。另请参见图S2。
图3
图3
SNF5缺失导致PcG靶点的广泛抑制和干细胞相关程序的激活。GSEA是一种确定一组基因是否显示两种生物状态之间差异的方法。归一化富集分数（NES）反映了基因集上调（阳性NES）或下调（阴性NES）的程度。显示了相应的p值。（A） 与正常小脑相比，人类MRT样本表达数据中PRC2靶向干细胞的GSEA（Ben-Porath等人，2008）和（B）H3K27me3富集的小脑基因。（C） 与野生型小鼠纯化的CD8+Snf5缺陷淋巴瘤的CD8+T细胞相比，纯化的CD8+T细胞特异性Ezh2调节基因的GSEA（Su等人，2005）。（D） 人成纤维细胞特异性EZH2-调节基因的GSEA（Bracken等人，2006）和（E）MEF-特异性EJH2-调节的基因在Snf5-缺陷MEF与对照MEF的表达数据中的比较。（F） 与对照MEF相比，Snf5 EZH2缺陷MEF表达数据中MEF特异性EZH2调节基因的GSEA。（G） 人类MRT样本与正常小脑表达数据中干细胞相关蛋白的GSEA，（H）纯化CD8+Snf5缺陷淋巴瘤与野生型小鼠纯化CD8+T细胞的比较，（I）Snf5缺失MEF与对照MEF的比较EZH2水平与对照成纤维细胞相比降低的人成纤维细胞，（K）EZH2-缺陷MEF与对照MEF相比，以及（L）Snf5-EZH2-不足MEF与控制MEF相比。干细胞相关表达特征（Ben-Porath等人，2008；Wong等人，2008）和EZH2敲除表达数据（Bracken等人，2006）之前已经发布。另请参见图S3。基因集如表S1所示。
图4
图4
Snf5缺失后PcG靶基因Ezh2和H3K27me3水平升高。（A） 与野生型CD8+T细胞相比，Snf5缺陷淋巴瘤中H3K27me3的ChIP分析。实验基因代表在Snf5缺陷型淋巴瘤中下调的一组随机基因，而对照基因是在CD8+T细胞和淋巴瘤中表达的一组随机基因。相对富集度是通过将H3K27me3富集度除以输入DNA，然后将其归一化为Actb公司内含子。数据表示为三个生物复制的平均+/-SEM。*=p<0.05。（B）Ezh2-缺陷MEF、（C）Snf5-缺陷MEF或（D）Snf5-Ezh2-缺失MEF表达数据中野生型MEF中H3K27me3修饰基因的GSEA富集图。（E） Snf5-缺陷MEF表达数据中一组随机非H3K27me3基因的GSEA富集图。（F） 使用Affymetrix集成基因组浏览器显示单个基因启动子的H3K27 ChIP-ChIP。（G） 85个基因转录起始位点（TSS）附近的H3K27me3和Ezh2 ChIP-ChIP信号强度在鄂尔多斯2−/−MEFs和（H）132随机选择的对照抑制基因在Snf5缺陷或Ezh2缺陷表达数据中没有改变。另请参见图S4。
图5
图5
EZH2是MRT细胞系增殖所必需的。（A） 使用shRNA敲低EZH2后G401 MRT细胞系的增殖减慢。免疫印迹法检测EZH2敲除效率。使用WST-1细胞增殖试剂测定细胞增殖。数据表示为来自3个生物复制品的平均+/-SEM。（B） 使用siRNAs敲除EZH2后减缓G401 MRT细胞系的增殖。免疫印迹法检测EZH2敲除效率。用指定的siRNAs处理72小时后对细胞进行计数。数据表示为来自3个生物复制品的平均+/-SEM*p=0.01。（C） shRNA介导的EZH2基因敲除后，细胞增殖的减少不是由于细胞凋亡。通过PARP1切割测量EZH2基因敲除或对照中的细胞凋亡。用多柔比星处理的HeLa细胞作为PARP1裂解的阳性对照。（D） EZH2基因敲除导致细胞衰老。通过测定β-半乳糖苷酶的表达来测定细胞衰老。另请参见图S5。
图6
图6
Ezh2对外周T细胞的发育是不可或缺的。（A） 外周血T细胞的分布不受Ezh2灭活的影响。流式细胞术分析从指定基因型小鼠分离的脾细胞上的CD3 T细胞标记物。（B） 流式细胞术分析显示基因型小鼠脾脏中的CD8+细胞，即最终产生Snf5缺陷淋巴瘤的人群。（C） 年纪较大的CD4-核心Snf5飞行/飞行其中淋巴瘤已经发展的小鼠在流式细胞术和从野生型小鼠（对照）或携带淋巴瘤的小鼠分离的脾脏的大体图像上显示CD8+淋巴瘤群体。
图7
图7
Ezh2对Snf5条件灭活后体内肿瘤的形成至关重要。（A） 无瘤生存曲线Snf5系列飞行/飞行CD4核心（n=8）和Snf5系列飞行/飞行鄂尔多斯2飞行/飞行CD4核心（n＝23）只小鼠。
图8
图8
模型：EZH2和SNF5在肿瘤发生过程中的表观遗传学拮抗作用。（A） SWI/SNF和PRC2对Polycomb靶基因表达的拮抗作用。SNF5还通过调节EZH2的表达来负调控其功能。（B） SWI/SNF活性的扰动通过不平衡的PRC2活性、Polycomb靶点异常的表观遗传沉默和干细胞相关程序的上调导致肿瘤发生。
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