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.2010年10月15日；9(20):4153-63.
doi:10.4161/cc.9.20.13454。 Epub 2010年10月27日。

乳腺癌RB途径阻断：与疾病亚型、疾病特异性预后和治疗反应的差异相关性

亚当·埃特尔 1, 杰弗里·L·迪恩, Hallgeir Rui公司, 刘成宝, 艾格尼丝·威特基维奇, 凯伦·克努森, 埃里克·克努森
附属公司

乳腺癌RB途径阻断：与疾病亚型、疾病特异性预后和治疗反应的差异相关性

亚当·埃特尔等。 细胞周期. .

摘要

在乳腺癌中，RB抑癌基因的失活被认为是通过多种机制促进肿瘤发生的。然而，RB状态在疾病特异性临床结果中的预后和预测价值仍不确定。我们使用包含900多个乳腺癌患者样本的组合微阵列数据集，在ER阳性和ER阴性疾病的背景下研究RB通路的失调。通过评估通路基因之间的相关性以及由ER状态定义的患者肿瘤人群之间的差异表达，在该数据集中研究了RB通路解除调控的疾病特异性特征。对这些乳腺癌样本的生存分析表明，RB缺失特征与几个独立队列中的不良疾病结局相关。在ER阴性亚群中，RB缺失特征与化疗反应改善和无复发生存期延长相关。此外，虽然RB靶点标记中的单个基因密切再现其预后价值，但它们也用于预测和监测对治疗性化合物的反应，例如细胞抑制剂PD-0332991。这些结果表明，RB-loss标志性表达与乳腺癌的不良预后相关，但根据ER阴性人群的数据预测化疗反应改善。虽然RB缺失特征总体上证明了预后和预测效用，但一小部分标记物可能足以根据RB功能对患者进行分层，并告知选择合适的治疗方案。

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图1
图1
正常和肿瘤样本中RB靶点特征和相关基因的相对表达。RB/CCND1通路中的基因与RB缺失信号量之间的相关性显示在（A）正常乳腺，（B）所有肿瘤样本和（C）ER阳性和（D）ER阴性样本的子集的表达水平热图上。箱线图显示RB靶信号和RB/CCND1通路基因的（E–H）相对转录表达水平。（I） 用RB途径成员的指示抗体对ER阳性和ER阴性的人乳腺癌细胞裂解物进行免疫印迹。（J） 肿瘤标本的AQUA免疫组化联合染色显示蛋白。细胞角蛋白（绿色）用于检测上皮细胞。Dapi（蓝色）染色检测切片中的所有细胞核。靶蛋白染色为红色。健康乳腺、所有肿瘤样本和肿瘤样本的RB靶信号和RB/CCND1通路基因的相对蛋白水平按ER状态分层。
图2
图2
RB靶点特征与代表细胞增殖和组织学肿瘤分级的特征之间的相关性。（A） 维恩图表示RB靶信号、增殖信号和GGI信号之间的重叠。（B–E）RB丢失、增殖和GGI信号的表达高度相关。
图3
图3
RB-loss特征表达定义的亚群无复发生存率。对于（A）所有肿瘤样本，（B）ER-阳性子集和（C）ER-阴性子集，显示了低、中、高RB-丢失特征量的生存曲线。使用在ER阴性人群中建立的截止值，对ER阳性和ER阴性生存曲线进行了比较，如（D）所示。
图4
图4
ER阳性人群的无复发生存率，按治疗状态和RB丢失特征分层。（A） 在仅进行手术的ER阳性样本中，不良预后与高RB丢失特征[51%的10年无复发生存率（rfs）]和低RB丢失标记（95%的10年rfs）相关。（B） 在接受他莫昔芬治疗的ER阳性患者中，与低RB缺失特征样本（92%的10年rfs）相比，高RB缺失标志样本的结果有所改善（66%的10岁rfs）。
图5
图5
ER阴性人群中与RB丢失特征和治疗方案相关的疾病结局。（A） 高RB-loss信号表达与ER阳性与ER阴性的不同结果相关。（B） 在ER阳性和未经治疗的ER阴性样本中，高RB缺失特征表达与相似的生存情况相关。（C） 在具有高RB-loss特征表达的ER阴性样本中，化疗与更好的结果相关。（D） 接受FAC治疗的ER阳性患者的高与低RB丢失特征组中pCR和PD的比例。（E） 接受FAC治疗的ER阴性患者的高与低RB丢失特征组中pCR和PD的比例。（F） 接受顺铂治疗的ER阴性患者的高与低RB损失特征组中pCR、pPR和PD的比例。
图6
图6
靶向治疗的候选标记物。（A） 用500 nM PD-0332991或DMSO对照品处理人乳腺癌细胞株24小时。显示BrdU阳性百分比（占总数）。（B） 用500 nM PD-0332991或DMSO对照品处理人乳腺癌细胞株24小时。对细胞裂解液进行免疫印迹分析，以获得指示的蛋白质。（C） 乳腺癌人群无复发生存曲线按个体基因转录水平分层。
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