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.2010年12月；35(4):424-35.
doi:10.1016/j.jaut.2010.09.003。 Epub 2010年10月6日。

CXCL10通过预防NK细胞介导的肝星状细胞失活促进肝纤维化

伊迪丝·欣特曼 1, 莫妮卡·拜耳, Josef M Pfeilschifter先生, 安德鲁·德·卢斯特, 乌尔斯·克里斯滕
附属公司

CXCL10通过预防NK细胞介导的肝星状细胞失活促进肝纤维化

伊迪丝·欣特曼等。 J自动免疫. 2010年12月.

摘要

趋化因子，如CXCL10，通过向肝实质募集白细胞，在慢性或急性肝损伤中促进肝脏炎症。CXCL10受体CXCR3在白细胞亚群上表达，在Th1依赖性炎症反应中起重要作用。在这里，我们研究了CXCL10在化学诱导肝纤维化中的作用。我们使用四氯化碳（CCl（4））触发野生型C57BL/6和CXCL10-缺陷小鼠的慢性肝损伤。用天狼星红染色评估纤维化严重程度，用免疫组织化学方法检测肝内白细胞亚群。我们进一步分析了肝星状细胞（HSC）的分布和活化，并研究了CXCL10对HSC运动和增殖的影响。为了证明可能的治疗干预策略，我们检测了中和抗CXCL10抗体的抗纤维化潜力。与野生型小鼠相比，给予CCl（4）后，CXCL10-缺陷小鼠的肝纤维化显著减轻。CXCL10缺陷小鼠肝脏内的B、T淋巴细胞和树突状细胞浸润较少，HSC的数量和活性降低。相反，CXCL10缺陷小鼠的自然杀伤（NK）细胞更为丰富，NK细胞数量多的区域颗粒酶B表达增加。进一步的详细分析表明，HSC表达CXCR3，对CXCL10产生反应，并在IFNγ刺激下分泌CXCL10。用中和抗体阻断CXCL10显示出显著的抗纤维化作用。我们的数据表明CXCL10是一种促纤维化因子，参与肝细胞、HSC和免疫细胞之间的串扰。NK细胞似乎在控制HSC活性和纤维化方面发挥着重要作用。CXCL10阻断可能构成肝纤维化的治疗干预。

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数字

图1
图1
慢性CCl后HSC富集细胞池表达CXCL104治疗或IFNγ刺激在体外（A）使用从CCl处理的C57BL/6小鼠HSC中分离的总RNA进行核糖核酸酶保护试验4用于指示的时间点。为了制备富含HSC的细胞池，每个时间点对5只动物的肝脏进行胶原酶/蛋白酶消化，然后进行密度梯度细胞分离。条形图表示CXCL10 mRNA相对数量的量化，这些相对数量标准化为每个细胞池中GAPDH mRNA的信号强度。描述的是时间点d0设置为1的折叠诱导。（B和C）HSC池已与6个CXCL10隔离–/–或6只野生型C57BL/6小鼠。（B） 左面板：油红O染色显示我们的制备物的HSC纯度>90%。中央面板：在IFNγ刺激（10 ng/ml）24小时后，CXCL10–/–HSC未生产CXCL10。右图：野生型HSC在IFNγ刺激下分泌CXCL10。比例尺=20μm。（C） 培养的HSC未经处理，或在纯化总RNA之前用IFNγ以10 ng/ml或100 ng/ml刺激指定的时间点。用RPA分析CXCL10或GAPDH编码mRNA。信号已经被标准化为未刺激的野生型对照。的代表n个= 3.
图2
图2
CXCL10系列–/–小鼠受到CCl的保护4-诱导纤维化。（A） CXCL10的生平–/–CCl 4周后收获野生型小鼠4治疗。冰冻切片用天狼星红染色以显示胶原纤维（显示了两种不同的放大倍数）。请注意，桥接性纤维化仅在野生型肝脏中可见，而在CXCL10中不可见–/–老鼠。为了定位HSC，相同肝脏的连续切片也用（B）结蛋白和（C）αSMA抗体染色。在没有CXCL10的情况下，HSC总染色（结蛋白，B）和活化HSC染色（αSMA，C）比野生型动物的肝脏弱得多。比例尺=100μm。的代表n个= 8.
图3
图3
Wildtype和CXCL10–/–肝脏在初始HSC数量和CCl对肝细胞的损伤方面相似4HSC表达CXCR3，刺激后CXCR3+HSC的频率增加。（A） 原始野生型和CXCL10肝切片的Desmin染色–/–老鼠。比例尺=50μm。（B） 用GFAP、结蛋白和HSP70抗体对等量的总肝匀浆进行免疫印迹。每组分析两只幼稚动物。（C） 野生型和CXCL10血清中的ALT和AST活性–/–老鼠。首次CCl后4小时或4天收集血清4注射或最后一次CCl后4天（*4d）4治疗。数据表示平均值±SD，n个= 5. （D） 从野生型控制（幼稚）或CCl分离的HSC的FACS分析4-治疗（激活）动物。用CXCR3抗体对每种情况下从6个肝脏分离的细胞池进行表面染色。同时，通过细胞内GFAP染色鉴定HSC。数字表示GFAP的百分比+CXCR3细胞+.
图4
图4
CXCL10刺激HSC趋化性，但不刺激增殖。（A） 刚从控制或CCl隔离的HSC4-暴露的动物在Transwell室中播种。用20 ng/ml CXCL10刺激细胞或不处理细胞（无）。培养基每天更新。在指定的时间点停止迁移，并在10个显微镜下对通过Transwell插入物迁移的细胞进行计数。检测重复进行三次。数据为平均折叠感应±SD(n个=3）未经处理的细胞设置为1*P（P）<0.05（CXCL10与未治疗组相比）。CCl的连续肝脏切片4-经处理的野生型或CXCL10–/–用增殖标记物Ki67（B）抗体或天狼星红（C）对小鼠进行染色。Ki67染色见于肝细胞和浸润细胞（箭头）较多的区域。Ki67在高纤维化但低浸润的区域中表达较低（箭头）。野生型和CXCL10的增殖强度相似–/–肝脏。比例尺=100μm。
图5
图5
CCl患者肝脏免疫细胞的定位4-经处理的CXCL10–/–和野生型小鼠。用CCl治疗小鼠44周后进行肝脏免疫组织化学染色。野生型（A和C）和CXCL10的组织切片–/–（B和D）小鼠已被B220染色+细胞（A和B）、CD4 T细胞（C和D）、CD19+单元格（未显示）和CD11c+单元格（未显示）。方框区域在原始显微照片下方以较大的放大倍数显示。比例尺=100μm。（E） 从5个独立实验中，每组10只不同动物的10个切片中计算细胞数。相对单元数已归一化为相应的B220数量+，CD19+，CD4+和CD11c+CCl患者肝脏中发现细胞浸润4-治疗野生型小鼠。数据表示平均值±SEM*P（P）<0.05（CXCL10–/–与野生型相比）。
图6
图6
阻断抗CXCL10抗体可减少肝纤维化和浸润B220的数量+细胞和CD4 T细胞。每周腹腔注射野生型小鼠三次50μg或100μg阻断性抗CXCL10 mAb，每周两次CCl44周后，收集肝脏并用（A）天狼星红（显示两种不同的放大倍数；标尺=100μm）、（B）抗αSMA抗体或（C）B220或CD4抗体（未显示染色）对冰冻切片进行染色。左图（A和B）显示了用100μg抗CXCL10 mAb处理的小鼠的肝脏切片。对照组小鼠接受100μg同型匹配的对照抗体（右图A和B）。B220型+从2个独立实验中，每组5只不同动物的10个切片中计数细胞和CD4 T细胞。数据表示平均值±SEM*P（P）<0.05（CXCL10–/–或抗CXCL10抗体治疗与同种对照）。
图7
图7
在缺乏CXCL10的情况下，越来越多的NK细胞浸润肝脏，并通过颗粒酶B依赖机制清除活化的HSC。CCl开始后第4周采集的肝脏连续组织切片4给药后对NKp46、αSMA或颗粒酶B进行染色。（A）NK细胞数量低，野生型小鼠肝脏中经常出现αSMA表达细胞（左图）。相反，CXCL10患者肝脏中NK细胞的数量增加了8.12±1.18倍，αSMA表达细胞稀少–/–鼠标（中间面板）。同样，αSMA表达较低，用抗CXCL10抗体处理的小鼠（100μg腹腔注射，每周三次）的NK细胞比野生型小鼠多7.53±0.94倍。比例尺=100μm。从2个独立实验中，每组5只不同动物的4个切片中计算细胞数。相对细胞数已归一化为相应的NKp46数量+CCl患者肝脏中发现细胞浸润4-治疗野生型小鼠。数据表示平均值±SEM*P（P）<0.05（CXCL10–/–或抗CXCL10抗体治疗与对照）。（B） 在野生型肝脏中，颗粒酶B染色较弱，这与NKp46表达细胞数量较少有关。相反，αSMA阳性细胞非常丰富（上表）。在CXCL10中–/–肝脏中，αSMA表达细胞很少，而NK细胞数量较高，颗粒酶B表达较强（下表）。比例尺=100μm。
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