Contextual synthetic lethality of cancer cell kill based on the tumor microenvironment

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2352

.2010年10月15日；70(20):8045-54.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2352。 Epub 2010年10月5日。

基于肿瘤微环境的癌细胞杀伤的上下文合成致死性

陈德霖¹, 伊莎贝尔·M·皮雷, 祖扎娜·本科科娃, 卡拉·科克利, 凯撒·R·洛托, 尼玛尔·博加尔, 米纳利尼·拉克希曼, 波纳里·戈蒂帕蒂, F哈维尔·奥利弗, 托马斯·赫列代, 埃斯特·哈蒙德, 罗伯特·布里斯托

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DOI（操作界面）： 10.1158/0008-5472.CAN-10-2352

基于肿瘤微环境的癌细胞杀伤的上下文合成致死性

陈德霖等。癌症研究. 2010.

.2010年10月15日；70(20):8045-54.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2352。 Epub 2010年10月5日。

作者

陈德霖¹, 伊莎贝尔·M·皮雷, 祖扎娜·本科科娃, 卡拉·科克利, 凯撒·R·洛托, 尼玛尔·博加尔, 米纳利尼·拉克希曼, 波纳里·戈蒂帕蒂, 哈维尔·奥利弗, 托马斯·赫列代, 埃斯特·哈蒙德, 罗伯特·布里斯托

附属

¹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学玛格丽特公主医院（大学健康网络）和医学生物物理和放射肿瘤学系。

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DOI（操作界面）： 10.1158/0008-5472.CAN-10-2352

摘要

急性和慢性缺氧存在于实体肿瘤的三维微环境中，并导致治疗阻力、遗传不稳定性和转移。复制细胞暴露于严重急性缺氧（16小时，0.02%O（2））后再复氧或中度慢性缺氧（72小时，0.2%O（3））处理，同源重组（HR）蛋白表达和功能降低。由于HR缺陷是通过抑制聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）合成致死的，我们评估了修复缺陷缺氧细胞对PARP抑制的敏感性。尽管PARP抑制本身并不影响HR的表达或功能，但我们观察到，化学抑制PARP1后HR缺乏的缺氧细胞中的克隆杀伤增加。RAD51过度表达可部分逆转这种效应。与PARP1（+/+）小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）相比，在低氧通气条件下，PARP1。PARP抑制缺氧细胞聚集γH2AX和53BP1病灶，这是S期特异性细胞杀伤过程中DNA复制激活改变的结果。为了支持这种拟议的作用模式，经PARP抑制剂处理的异种移植物体内RAD51缺乏缺氧亚区的γH2AX和裂解caspase-3表达增加，这与实验性放疗后体外克隆形成存活率降低有关。这是首次报道由于微环境介导的“上下文合成致死性”，体内选择性杀伤HR缺陷缺氧细胞。由于所有实体肿瘤都含有侵袭性缺氧细胞，这可能扩大PARP和DNA修复抑制的临床应用，单独或联合放疗和化疗，即使在缺乏综合致死性基因突变的肿瘤细胞中也是如此。

PubMed免责声明

数字

图1
低氧降低同源重组，与PARP活性无关。(A类)RKO细胞中RAD51蛋白表达在16 h×0.02%O后降低₂并且在使用或不使用ABT-888进行复氧后至少8小时保持抑制状态。(B类)72 h×0.2%O后，H1299、DU145、RKO、HCT116和MCF7癌细胞以及HIF-1α-等基因MEF中RAD51蛋白表达降低₂具有或不具有ABT-888。(C类)72 h×0.2%O后，功能HR（根据DR-GFP分析评估）降低₂但在H1299细胞中不受ABT-888的影响。显示了具有代表性的点图。柱，3个实验的平均值；条，SE；*，P<0.05。

图2
抑制PARP可杀死S期同源重组缺陷缺氧癌细胞。(A类)PARP1缺乏的MEF在缺氧（0.2%O）下增殖较慢₂)条件比它们的同基因对应物。(B类)72 h×0.2%O处理PARP1致敏RKO、H1299和DU145细胞的药理抑制₂. (C类)16 h×0.02%O处理PARP1致敏RKO细胞的药理抑制₂.RAD51的过度表达可实现部分救援。(D类)有丝分裂脱落产生的缺氧S期RKO细胞比G期更敏感₁相细胞对PARP的抑制。点和列，3到5个实验的平均值；棒，SE；*，P<0.05。

图3
抑制PARP可导致缺氧细胞增殖中的DNA损伤。(*A、 B类*)复制纤维分析表明，使用4-氨基-1,8-萘酰亚胺（ANI）抑制PARP可增加16 h×0.02%O后复氧期间的复制重启率₂在RKO细胞中。显示了具有代表性的复制光纤图像。(C类)RKO细胞中53BP1病灶的免疫荧光染色显示16 h×0.02%O复氧后进一步升高₂用2.5μM ABT-888处理。(D类)H1299细胞γH2AX病灶免疫荧光染色显示72 h×0.2%O处理后病灶升高₂外加2.5μM ABT-888。柱，3个实验的平均值；条，SE；*，P<0.05。

图4
PARP对缺氧肿瘤细胞的抑制作用体内导致DNA损伤。(A类)ABT-888治疗示意图。用50 mg/kg ABT-888处理RKO异种移植物，每天两次，持续5天，然后收集用于免疫组织化学（IHC）染色和PARP活性测定。(B类)最终ABT-888治疗2小时后收集的肿瘤裂解物的相对酶促PARP活性验证了PARP的抑制作用体内. (C类)载体和ABT-888治疗的肿瘤的代表性IHC染色显示EF5狂热亚区的RAD51染色减少。与载体治疗的肿瘤相比，ABT-888治疗的肿瘤显示EF5阳性亚区的γH2AX和裂解caspase-3（CC3）染色增强（白色箭头）。比例尺表示100微米。(D类)需氧（EF5阴性）和缺氧（EF5阳性）肿瘤亚区内γH2AX和CC3荧光强度的定量。基于每个治疗组3-5个肿瘤中每个肿瘤4-8个区域的分析。*，P<0.05。

图5
PARP对缺氧肿瘤细胞的抑制作用体内诱导细胞死亡。(A类)ABT-888治疗示意图。RKO异种移植物用50 mg/kg ABT-888每天治疗两次，共治疗5天。在用5 Gy电离辐射（IR）治疗之前，让小鼠静置24小时，以便药物洗脱，然后体外克隆发生测定。该方案揭示了通过PARP抑制的有氧细胞放射增敏无偏见的缺氧细胞杀伤。(B类)体外克隆形成试验表明，暴露于5Gy IR后，ABT-888治疗肿瘤的存活率降低(C类)对小鼠肠隐窝的分析显示PARP抑制或IR没有毒性(D类)具有PARP抑制的低氧介导的上下文合成致死模型。实体肿瘤的血管系统不符合标准，导致中度至重度缺氧。严重的急性缺氧会降低HR能力，导致细胞周期阻滞，而细胞周期阻滞在复氧后是可逆的。中度慢性缺氧也会降低HR能力，但仍允许增殖。PARP抑制会导致未修复的SSB，导致S期复制分支崩溃。这些折叠的复制叉对低氧诱导HR缺陷的肿瘤细胞是致命的，可能通过凋亡、有丝分裂突变、自噬或终末期衰老。*，P<0.05。

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中的注释

抗癌药物：扩大PARP抑制剂的范围。
维拉努埃瓦T。维拉努埃瓦T。 Nat Rev药物发现。2010年12月；9(12):919. doi:10.1038/nrd3335。 Nat Rev药物发现。2010 采购管理信息：21119729 没有可用的摘要。
扩大PARP抑制剂的范围。
维拉努埃瓦T。维拉努埃瓦T。 Nat Rev癌症。2010年12月；10(12):814. doi:10.1038/nrc2971。 Nat Rev癌症。2010 采购管理信息：21155127 没有可用的摘要。

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