Quercetin prevents progression of disease in elastase/LPS-exposed mice by negatively regulating MMP expression

doi:10.1186/1465-9921-11-131

比较研究

.2010年9月28日；11(1):131.

doi:10.1186/1465-9921-11-131。

槲皮素通过负性调节MMP表达防止弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的疾病进展

Shyamala Ganesan先生¹, 安德烈亚·法里斯, Adam T Comstock公司, Sangbrita S Chattoraj公司, Asamanja Chattoraj公司, 约翰·R·伯吉斯, 杰弗里·L·柯蒂斯, 费尔南多·马丁内斯, 苏珊娜·齐克, 马克·B·赫申森, 乌玛·萨贾恩

附属机构

PMID： 20920189
预防性维修识别码：项目经理2954923
DOI（操作界面）： 10.1186/1465-9921-11-131

比较研究

槲皮素通过负性调节MMP表达防止弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的疾病进展

Shyamala Ganesan先生等。回复Res. 2010.

.2010年9月28日；11(1):131.

doi:10.1186/1465-9921-11-131。

作者

Shyamala Ganesan先生¹, 安德烈亚·法里斯, Adam T Comstock公司, Sangbrita S Chatteraj公司, Asamanja Chattoraj公司, 约翰·R·伯吉斯, 杰弗里·L·柯蒂斯, 费尔南多·马丁内斯, 苏珊娜·齐克, 马克·B·赫申森, 乌玛·萨贾恩

附属

¹密歇根大学儿科和传染病系，美国密歇根州安娜堡48109。

PMID： 20920189
预防性维修识别码：项目经理2954923
DOI（操作界面）： 10.1186/1465-9921-11-131

摘要

背景：慢性阻塞性肺病（COPD）的特征是慢性支气管炎、肺气肿和不可逆气流限制。这些变化被认为是由于氧化应激和蛋白酶和抗蛋白酶的失衡所致。槲皮素是一种植物类黄酮，是一种有效的抗氧化剂和抗炎剂。我们假设槲皮素可以减轻弹性蛋白酶/脂多糖（LPS）暴露小鼠的肺部炎症并改善肺功能，这些小鼠表现出COPD的典型特征，包括气道炎症、杯状细胞化生和肺气肿。

方法：用弹性蛋白酶和脂多糖每周治疗一次，为期4周的小鼠随后通过灌胃给予0.5 mg二水槲皮素或50%丙二醇（载体），为期10天。检查肺部弹性、氧化应激、炎症和基质金属蛋白酶（MMP）活性。研究了槲皮素对LPS暴露小鼠巨噬细胞MMP转录和活性的影响。

结果：与对照组相比，经槲皮素处理的弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠表现出更高的弹性后坐和更小的肺泡弦长。槲皮素处理的小鼠表现出硫代巴比妥酸反应物质水平降低，这是氧化应激引起的脂质过氧化的一种量度。槲皮素还降低了肺部炎症、杯状细胞化生以及促炎细胞因子和muc5AC的mRNA表达。槲皮素治疗降低体内外MMP9和MMP12的表达和活性，同时增加组蛋白去乙酰化酶Sirt-1的表达并抑制MMP启动子H4乙酰化。最后，与Sirt-1抑制剂sirtinol联合治疗可阻断槲皮素对肺表型的影响。

结论：槲皮素通过减少氧化应激、肺部炎症以及MMP9和MMP12的表达，防止弹性蛋白酶/LPS治疗小鼠肺气肿的进展。

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数字

图1
**槲皮素部分改善弹性蛋白酶-LPS暴露小鼠的肺功能**将小鼠麻醉，并使用屈曲系统测量压力-体积关系、顺应性和弹性。弦长由形态计量学测定。在最后一次接触弹性蛋白酶/LPS七天后，与PBS接触载体处理的小鼠相比，未经处理的小鼠的压力-容积（PV）-环（a）向左和向上移动，表明弹性后坐丧失。在最后一次接触弹性蛋白酶/脂多糖17天后，该曲线进一步移动，表明弹性后座力丧失的进展。槲皮素治疗10天防止了弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠弹性反冲丧失的进展，但对PBS暴露小鼠没有影响（B）。在最后一次弹性蛋白酶/LPS治疗17天后，对每只小鼠进行检查。与载体处理的小鼠相比，用槲皮素处理的弹性蛋白酶/LPS暴露的小鼠也表现出弹性增加（C）、顺应性降低（D）和肺泡弦长减少（E）。每组5-6只小鼠的代表性PV曲线如A和B所示。C、D和E中的数据表示每组6只动物的平均值和SD（*不同于PBS组，p≤0.05单向方差分析；†不同于溶媒治疗小鼠，p≤0.05-Mann-Whitney检验）。

图2
**槲皮素治疗降低TBARS并增加*Hmox-1型*弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的表达**将暴露于PBS或弹性蛋白酶/LPS的小鼠口服0.2mg槲皮素或溶媒，连续10天，并在槲皮素治疗的最后一天处死。A到D。弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的TBARS水平增加*iNOS系统*mRNA水平降低*Hmox-1型*mRNA和增加的*iNOS系统*/*Hmox-1型*与经溶媒或槲皮素处理的PBS暴露小鼠相比。槲皮素治疗降低TBARS，增加*Hmox-1型*mRNA和降低*iNOS系统*/*Hmox-1型*弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠。数据代表平均值和SEM（n=10-14，*与PBS/vehicle和PBS/quercetin组不同，p≤0.05；†与经溶媒处理的弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠不同，p＜0.05单向方差分析）。

图3
**槲皮素治疗降低弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的趋化因子和细胞因子水平**如前所述，将接触弹性蛋白酶/LPS的小鼠口服赋形剂或槲皮素。与对照幼年小鼠相比，A至F弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的KC、MIP2、MCP-1、IL-1β、IL-12p40和MIP-1β水平升高。槲皮素治疗可降低所有检测到的细胞因子和趋化因子。数据代表平均值和SEM（n=10，*不同于PBS/溶媒组，p≤0.05；†不同于溶媒处理的弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠，p≤0.05单向方差分析）。

图4
**槲皮素治疗减轻肺部炎症并逆转杯状细胞化生**弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的肺切片用H&E染色或用Muc5AC抗体免疫染色。A组和B组小鼠经溶媒治疗后出现轻度至中度广泛肺部炎症、肺气肿和杯状细胞化生。C和D。用槲皮素治疗的小鼠肺气肿较少，炎症非常轻微，产生MUC5AC的杯状细胞完全减少。A和C中的星号表示肺气肿。B中的箭头表示产生MUC5AC的杯状细胞。图像代表每组6只小鼠。E.BAL液检查显示弹性蛋白酶/脂多糖处理小鼠的总细胞、巨噬细胞和中性粒细胞数量增加，槲皮素处理几乎完全逆转了这一现象。F.肺总RNA的qPCR分析显示增加*Muc5AC公司*弹性蛋白酶/脂多糖暴露小鼠的转录水平，而槲皮素处理小鼠中的转录水平降低。数据代表平均值和SEM（n=10，*与PBS/载体组不同，p≤0.05；†与载体处理的弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠不同，p≤0.05单向方差分析）。

图5
**槲皮素治疗降低弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠MMP9和MMP12水平并增加SIRT1表达**mRNA表达*百万英镑9*,*百万像素12*、和*Sirt1（信号1）*用qPCR检测。明胶酶谱法测定MMP活性。通过Western blot分析测定肺匀浆中的Sirt1蛋白水平。A和B。槲皮素处理的弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠表现出显著降低*百万英镑9*和*百万像素12*mRNA水平与用载体治疗的小鼠相比。C槲皮素治疗完全降低弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的MMP9和MMP12活性。D和E.槲皮素增加弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠的Sirt1 mRNA和蛋白质水平。F.将Sirt1蛋白/β-肌动蛋白的比率标准化为对照小鼠，每组6只小鼠计算得出。数据代表平均值和SEM（n=10，*不同于PBS/溶媒组，p≤0.05；†不同于溶媒处理的弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠，p≤0.05单向方差分析）。C和E中的图像代表每组4到6只动物。

图6
**抑制槲皮素治疗小鼠的Sirt1活性可减轻槲皮素诱导的MMP表达和肺气肿进展的变化**用溶媒或槲皮素与西地诺或PBS联合治疗弹性蛋白酶/LPS暴露小鼠。A和B。用槲皮素和西地诺治疗的小鼠没有表现出MMP9或MMP12 mRNA表达降低。结果以中位数表示数据范围（n=4-6，*与所有其他组不同，p≤0.05；秩的方差分析）。西尔蒂诺还抑制了槲皮素对弹性后坐（C）、顺应性（D）和弹性（E）的影响。数据表示平均值和SEM（n=4-6，*与所有其他组不同，p≤0.05；单向方差分析）。C.每组4-6只动物的代表。

图7
**槲皮素降低LPS处理的肺泡巨噬细胞MMP9和MMP12并增加Sirt1**用LPS（1 ng/ml）处理小鼠肺泡巨噬细胞3天，用DMSO（载体）或25µM槲皮素处理16小时。C和E.槲皮素增加Sirt1 mRNA和蛋白表达。D.槲皮素处理使LPS暴露的MMP9活性消失。E.显示Sirt1和β-actin表达的典型Western blot。F.从3个独立实验中计算的Sirt1蛋白/β-肌动蛋白与未处理细胞的归一化比率。G和H.槲皮素降低了LPS诱导的组蛋白H4在两者启动子区NF-κB结合位点的乙酰化*百万英镑9*和*12毫米*.酶谱图和免疫印迹图像是三个独立实验的代表。数据表示根据重复或三次进行的3个独立实验计算得出的平均值和SEM（*不同于不含槲皮素的培养基中暴露的巨噬细胞，p≤0.05；†不同于未经槲皮素处理的LPS暴露的巨噬细胞（p≤0.05，单向方差分析）。

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