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.2010年10月1日；16(19):4843-52.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-1206。 Epub 2010年9月21日。

肺癌模型中的缺氧：靶向治疗的意义

爱德华·E·格雷夫斯 1, 玛尔塔·维拉尔塔, 伊万娜·凯西奇, 珍妮·特埃勒, Phuoc T Tran公司, 迪安·费尔舍, Leanne Sayles公司, 亚历杭德罗·斯威特·科多罗, Quynh-Thu Le村, 阿马托·J·贾西亚
附属公司

肺癌模型中的缺氧：靶向治疗的意义

爱德华·E·格雷夫斯等。 临床癌症研究. .

摘要

目的：为了有效地将实验方法从工作台转移到床边，癌症实验室模型必须尽可能模拟人类疾病。在本研究中，我们试图比较几种标准和新兴小鼠肺癌模型中的缺氧模式，以确定每种模型在评估氧在肺癌进展和治疗反应中的作用时的适用性。

实验设计：使用脱氧氟葡萄糖和阿糖胞苷氟氮霉素正电子发射断层扫描技术研究裸鼠皮下和原位生长的人A549肺癌以及原位或皮下生长的自发性K-ras或Myc诱导的肺肿瘤，并通过缺氧标记物吡莫硝唑的免疫组化死后观察进行研究。这些模型对低氧活化细胞毒素PR-104的反应也通过在体外和体内形成γH2AX病灶来量化。最后，将我们的发现与人类肺癌的氧电极测量值进行了比较。

结果：在肺部生长的肿瘤中可以看到阿糖氟霉素和吡莫硝唑的少量蓄积，而皮下肿瘤显示两种缺氧探针都被大量捕获。这些观察结果与这些肿瘤对PR-104的反应相关，与人类肺癌相对于其他实体肿瘤类型的缺氧发生率降低相关。

结论：这些发现表明，小鼠肺癌的原位模型可能更能反映人类疾病，并鼓励明智地选择临床前肿瘤模型来研究缺氧成像和抗缺氧细胞疗法。

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数字

图1
图1
体内成像和体外小鼠肺癌模型的免疫组织化学研究。答：。显示了双侧皮下A549异种移植瘤（顶行）、原位移植A549异类移植瘤（第二行）、自发性K-ras诱导的肺肿瘤（第三行）和自发性Myc诱导的肺瘤（底行）的结果。从每名受试者收集的数据包括显微计算机断层扫描（microCT，左栏）、氟脱氧葡萄糖微正电子发射断层扫描（FDG microPET，第二栏）、阿拉伯糖氟氮霉素微PET（FAZA microPET，第三栏）、吡莫硝唑（绿色）和DAPI（蓝色）免疫组化（IHC，右栏）。显示的强度范围体内图像显示在顶部。相关特征标记在CT图像上，包括肿瘤（T）和心脏（H）。B类和C、。在小鼠肺癌模型的microPET研究中观察到的平均FDG和FAZA摄取。浅色条以肿瘤与背景比（T:B，左纵轴）为单位进行量化，而深色条以每克组织的注射剂量百分比为单位（%ID/g，右纵轴）。蓝色：皮下A549异种移植物肿瘤。红色：原位A549异种移植瘤。绿色：自发K-ras诱导的肺部肿瘤。紫色：自发Myc诱导的肺部肿瘤。皮下肿瘤的测量结果表明肿瘤上定义的相关区域的平均值和标准偏差，而原位和自发性肿瘤的测量值是包含肺部但不包括心脏的相关区域上的平均值与标准偏差。
图2
图2
肺肿瘤细胞系对PR-104治疗的反应体外.答：。人A549、小鼠Myc诱导的肺癌和小鼠K-ras诱导的肺癌细胞经100μM PR-104在21%、2%或0.5%浓度下处理4小时后的γH2AX（红色）和DAPI（蓝色）免疫组化2。每种类型的未处理单元格都显示为控件。B。每个治疗组和细胞类型的每个细胞的定量平均总γH2AX信号。蓝色：未经处理的细胞。红色：细胞在21%O下处理2.绿色：细胞在2%O下处理2.紫色：0.5%O处理的细胞2将一种细胞类型的所有测量值归一化为该细胞类型在21%O下处理的每个细胞的平均总γH2AX信号2.
图3
图3
小鼠肺肿瘤模型对PR-104治疗的反应体内.答：。皮下和原位A549肿瘤异种移植物、自发性和皮下Myc诱导的肺癌、自发性及皮下K-ras诱导的肺癌的γH2AX（红色）和DAPI（蓝色）免疫组化，在组织收获前用1.8 mmol/kg PR-104单次腹腔注射治疗18小时。从用10Gy电离辐射治疗的皮下A549肿瘤收集的数据显示为阳性对照。B。每个治疗组和肿瘤类型的每个细胞的定量平均总γH2AX信号。蓝色：未经治疗的肿瘤。红色：PR-104治疗的肿瘤。绿色：红外线治疗肿瘤。对于未经治疗的肿瘤，将肿瘤类型的所有测量值标准化为每个细胞的平均总γH2AX信号。
图4
图4
体内Eppendorf电极对人类肺癌氧合的测量。答：。显示肿瘤pO中位数分布的方框图和晶须图2对21例非小细胞肺癌患者进行了测量。B。方框图和胡须图显示了该患者样本低于2.5毫米汞柱（HF2.5）和低于10毫米汞柱的氧气测量百分比的分布。C、。饼图显示了HF2.5高于和低于20%阈值的肺癌患者的比例。D。饼图显示HF10高于和低于阈值20%的肺癌患者比例。
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