A statistical approach for detecting genomic aberrations in heterogeneous tumor samples from single nucleotide polymorphism genotyping data

doi:10.1186/gb-2010-11-9-r92

.2010;11（9）：R92。

doi:10.1186/gb-2010-11-9-r92。 Epub 2010年9月21日。

从单核苷酸多态性基因分型数据中检测异质性肿瘤样本基因组畸变的统计方法

克里斯托弗·姚¹, 德米特里·穆拉多夫, 罗伯特·乔里森, 斯特凡诺·科尔拉, 加扎拉·米尔扎, Graham Steers公司, 阿德里安·哈里斯, 贾尼斯·拉古西斯, 奥利弗·西伯, 克里斯托弗·霍姆斯

附属公司

PMID： 20858232
预防性维修识别码：项目经理2965384
内政部： 10.1186/gb-2010-11-9-r92

从单核苷酸多态性基因分型数据中检测异质性肿瘤样本基因组畸变的统计方法

克里斯托弗·姚等。基因组生物学. 2010.

.2010;11（9）：R92。

doi:10.1186/gb-2010-11-9-r92。 Epub 2010年9月21日。

作者

附属

¹英国牛津大学统计系，牛津南帕克斯路，OX1 3TG。yau@stats.ox.ac.uk

PMID： 20858232
预防性维修识别码：项目经理2965384
内政部： 10.1186/gb-2010-11-9-r92

摘要

我们描述了一种统计方法，用于表征从癌症基因组获得的单核苷酸多态性微阵列数据中的基因组畸变。我们的方法允许我们在一个统一的贝叶斯框架内模拟多倍体、正常DNA污染和肿瘤内异质性的联合效应。我们在许多数据集上证明了我们的方法的有效性，包括实验室生成的正常癌细胞系和真实原发肿瘤的混合物。

PubMed免责声明

数字

图1
**癌症SNP数据示例**（顶面板）SNP数据显示了癌症细胞系（HCC1395）及其匹配正常细胞（HCC1935BL）的Log R Ratio（LRR）和B等位基因频率（BAF）值在第1染色体上的分布。正常样本的特征是典型的二倍体模式，平均LRR为零（拷贝数2），BAF值分布在0、0.5和1左右（基因型AA、AB和BB），偶尔由于拷贝种系数变异（CNV）而出现畸变。由于多种拷贝数改变和异相丢失事件，癌细胞系由LRR和BAF值的复杂模式组成。（底部面板）显示了各种正常癌细胞系稀释液在21号染色体上的单拷贝缺失和重复SNP数据。在存在正常DNA污染的情况下，缺失和重复的LRR信号在数量上减少，BAF值的分布反映了在每个SNP中混合正常和癌症基因型的聚集效应。注：为了便于说明，对对数R比值进行了平滑和细化。

图2
**说明统计模型**.（a）肿瘤样本由未知数量的克隆（这里，我们展示了三个克隆）和不同比例的正常细胞的DNA贡献组成。每个克隆都有自己的一组肿瘤基因型，这些基因型是通过等位基因的丢失或复制从正常基因型中衍生出来的。**（b）**我们的统计模型假设，在每个基因座上都存在一个正常和常见的肿瘤基因型。OncoSNP从SNP数据中估计正常和常见肿瘤基因型以及每个基因型解释的样本比例。SNP 5中描述的情况涉及不同肿瘤基因型的克隆-这在我们的模型中没有考虑。

图3
**估计因倍性引起的基线对数比调整**癌细胞系OncoSNP Log R比率基线调整（红色）**（a）**HL60（铬10），**（b）**HT29（第3章）和**（c）**SW1417（Chr8）。HL60具有近二倍体核型，OncoSNP已正确确定无需进行对数比基线调整。HT29和SW1417具有复杂的多倍体核型，将SNP数据转换为虚拟二倍体状态需要为Log R比率确定模糊基线。例如，在（b）和（c）中，确定了对数比为负的等位基因平衡区域。OncoSNP正确定位Log R Ratio的真实基线水平。在**（d）**对所分析的10个癌细胞系进行的Log R Ratio基线调整估计值与每个细胞系的模式染色体数呈强线性相关。由于SNP数据是从不同版本的Illumina SNP阵列中获取的，因此基线调整是标准化的，以便与与拷贝数3相关的Log R Ratio水平进行比较。

图4
**正常癌细胞系（SW837）混合序列的实例分析**结肠癌细胞系SW837第1染色体的拷贝数和LOH状态分类。

图5
**三种正常癌细胞系混合序列的OncoSNP分析**三个正常癌细胞系混合序列的染色体数估计值、拷贝数和LOH状态误分类率。在测试的三种方法中，OncoSNP产生了最大的自一致性。红色-OncoSNP，绿色-GenoCN，蓝色-GAP。

图6
**使用OncoSNP模型的四种变体对全基因组拷贝数估计的比较**。图中显示了我们模型的四个变体的全基因组拷贝数：**（i）**未进行Log R Ratio基线校正或正常污染的种系模型，**（ii）**所用基线校正的单倍模型估计，**（iii）**使用的正常DNA污染的正态模型估计**（iv）**完整的OncoSNP模型，包括基线和正常DNA污染评估。即使在正常DNA污染水平不断增加的情况下，完整模型也能够准确地为两种细胞系（SW837/SW403）复制相同的拷贝数。如果未使用正常污染或基线校正估计，则可能会给出不正确的拷贝数剖面。

图7
**原发性乳腺肿瘤的全基因组拷贝数分布**。使用OncoSNP、GenoCN和基因组改变打印（GAP）对三种原发性乳腺肿瘤（非解剖和显微解剖）的基因组拷贝数分布。

图8
**一例倍体状态未知且DNA污染正常的肿瘤样本分析**。似然等值线图显示，有三种模式，每种模式对应于SNP数据的另一种解释：**（a）**肿瘤具有近二倍体核型并且被50%的正常DNA含量污染，**（b）**肿瘤有一个四倍体核型，60%的正常DNA含量和**（c）**该肿瘤的核型接近三倍体，DNA含量可忽略不计。每种模式下的最大对数似然非常相似。

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