跳到主页面内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2010年9月15日；9(18):3780-91.
doi:10.4161/cc.9.18.13002。 Epub 2010年9月13日。

顺铂存活的BRCA1不富集肿瘤诱导细胞；体内p53缺陷型乳腺肿瘤细胞

玛丽娜·帕吉奇 1, Ariena Kersbergen公司, 弗兰克·范·迪彭, 安妮塔·普法特, 乔斯·琼克斯, 彼得·博斯特, 斯文·罗滕伯格
附属公司

顺铂存活的BRCA1不富集肿瘤诱导细胞；体内p53缺乏的乳腺肿瘤细胞

玛丽娜·帕吉奇等人。 细胞周期. .

摘要

尽管许多乳腺癌对化疗或激素治疗有反应，但在耐药肿瘤出现之前，缺乏肿瘤根除是一个主要的临床问题。使用K14cre；Brca1（F5-13/F5-13）；p53（F2-10/F2-10）小鼠遗传性乳腺癌模型，我们以前研究过乳腺肿瘤对包括顺铂在内的临床相关抗癌药物的反应。该模型中产生的BRCA1和p53缺陷肿瘤对顺铂过敏，由于BRCA1中存在大量不可逆缺失，因此从未对该药物产生耐药性。我们在这里表明，即使用最大耐受剂量的顺铂进行剂量密集治疗，也不能导致完全的肿瘤根除。为了解释这一结果，我们提出了一个假设，即药物敏感肿瘤无法根除是由于肿瘤起始细胞（TIC）体内化疗耐药性增加所致。利用检测正常小鼠乳腺干细胞的CD24和CD49f细胞表面标记物，我们在BRCA1和p53缺陷肿瘤中鉴定了肿瘤起始细胞。除了Lin⁻/CD24（+）/CD49f（+）亚群外，我们还表明，在至少两次连续原位移植中，更多的Lin᢫/CD24（+）/CD49f细胞也具有致瘤能力，这表明这些细胞不是分化程度更高的传递放大细胞。然而，我们没有发现顺铂治疗的肿瘤残留物中TICs的富集。我们得出结论，在该模型中，顺铂存活细胞的耐受性不能归因于TICs的特殊生化防御机制。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
的响应布尔卡1Δ5–13/Δ5–13;第53页Δ2–10/Δ2–10肿瘤给予剂量密集的顺铂治疗。（A） 携带原位移植的2只动物示例布尔卡1Δ5–13/Δ5–13;第53页Δ2–10/Δ2–10肿瘤（本例中为T1）。当肿瘤体积达到200毫米时三动物在第0天（蓝色）或第0天和第14天（绿色）静脉注射6mg/kg顺铂。当肿瘤生长到原始大小的100%时（蓝色菱形和绿色方块表示），恢复相同的治疗。在服用6剂顺铂后，动物因肾衰竭而不得不被处死。未经处理的对照组的生长情况显示为粉红色。（B） 按（A）中所述治疗的31只动物的无复发生存率。动物携带18个（蓝色，顺铂第0天）或13个（绿色，顺铂第一天和第14天）个体原位移植布尔卡1Δ5–13/Δ5–13;第53页Δ2–10/Δ2–10肿瘤。p值采用Wilcoxon检验确定。
图2
图2
分馏布尔卡1Δ5–13/Δ5–13;第53页Δ2–10/Δ2–10肿瘤使用FACS。（A） 用CD24-和CD49f-特异性抗体对活性（碘化丙啶阴性）、Lin-（非内皮细胞、非成纤维细胞和非造血细胞）细胞进行分类。（B） 同种动物原位移植后分类组分限制稀释的致瘤性。（C） FACS对林进行分类−/CD24型+/CD49f型+收集肿瘤部分（左侧），并通过FACS（右侧）重新分析，以验证收集部分的纯度。
图3
图3
增强Lin的肿瘤球形成能力−/CD24型+/CD49f细胞+细胞与其他分类亚群的比较。（A） 林超低附着板中生长的肿瘤球形态−/CD24型+/CD49f型+分数和培养中的其他分类细胞。林−/CD24型+/CD49f型−细胞偶尔形成小细胞聚集，但不产生肿瘤球。在新分选的细胞电镀后的第10天拍摄图像。棒材代表50µm。（B） 基于三个独立分类肿瘤在非粘附条件下培养分类细胞产生的数据，对肿瘤球起始细胞进行量化。（C） 50 CD24原位移植肿瘤的FACS特征+/CD49f型+将球体放入同基因雌性小鼠。
图4
图4
与供体肿瘤相比，亚群生成肿瘤的特征。（A） 基于Lin组合的分类亚群移植后肿瘤生长的时间−CD24和CD49f标记。图表描述了从17林开始生长的肿瘤的发病时间−/CD24型+/CD49f型−，32林−/CD24型+/CD49f细胞+和2林−/CD24型−/CD49f型+亚群体。为确定三组之间的差异而进行的统计分析是单向方差分析（ANOVA）。（B–M）通过免疫染色对基质标记物波形蛋白（Vim）和平滑肌肌动蛋白（SMA）以及肿瘤起始细胞标记物CD44进行组织学分析。这些部分显示了来自亲代肿瘤T2（B、F和J）的肿瘤切片以及接种1000 T2 Lin后产生的肿瘤−/CD24型+/CD49f型−细胞（C、G和K），1000 T2 Lin−/CD24型+/CD49f型+细胞（D、H和L）和5000 T2 Lin−/CD24型−/CD49f型+单元格（E、I和M）。条形代表50µm。
图5
图5
与供体肿瘤相比，亚群衍生肿瘤的组织学和FACS特征。供体肿瘤T2（A、E、I、M和Q）和1000 T2 Lin原位移植引起的肿瘤−/CD24型+/CD49f型−细胞（B、F、J、N和R），1000 T2 Lin−/CD24型+/CD49f型+细胞（C、G、K、O和S）或5000 T2 Lin−/CD24型−/CD49f型+显示了单元格（D、H、L、P和T）。在每个FACS实验中包括单色对照（Lin-Cy5、CD24-FITC、CD49f-PE或PI），并由软件进行补偿。棒材代表50µm。
图6
图6
林−/CD24型+/CD49f型+和林−/CD24型+/CD49f型−在多次连续的分选和移植后，部分重复形成肿瘤。（A） 球形肿瘤T3生长的FACS图和原位移植Lin的后续生长肿瘤−/CD24型+/CD49f型−和林−/CD24型+/CD49f型+细胞分数。对不同天数的肿瘤进行分析。根据Alexander等人的要求，每个实验中都包括单色对照（Lin-Cy5、CD24-FITC、CD49f-PE或PI），并且通过软件进行补偿。（B） 分类后产生的肿瘤基因表达数据的无监督分层聚类分析。括号中显示了原位移植使用的人群。
图7
图7
顺铂治疗后的肿瘤残余物中没有肿瘤诱导细胞。静脉注射每公斤6毫克顺铂（CDDP）10天后，从未经治疗的肿瘤和肿瘤残留物中分离出来的细胞的FACS分析，如图（A）所示，并总结为表3（B）与供体肿瘤相比，分选细胞产生的肿瘤对顺铂的重复敏感性。箭头表示在每个肿瘤达到初始肿瘤的100%大小后给予顺铂（6 mg/kg静脉注射）。（C） 与（A）中相同的分析，使用CD29抗体代替CD49f。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • BRCA1185delAG肿瘤可能通过表达无环BRCA1获得治疗耐药性。
    Drost R、Dhillon KK、van der Gulden H、van der Heijden I、Brandsma I、Cruz C、Chondronasiou D、Castroviejo Bermejo M、Boon U、Schut E、van der Burg E、Wientjens E、Pieterse M、Klijn C、Klarenbeek S、Loayza Puch F、Elkon R、van Deemter L、Rottenberg S、van de Ven M、Dekkers DH、Demmers JA、van Gent DC、Agami R、Balmaña J、Serra V、Taniguchi T，Bouwman P，Jonkers J。 Drost R等人。 临床投资杂志。2016年8月1日；126(8):2903-18. doi:10.1172/JCI70196。Epub 2016年7月25日。 临床投资杂志。2016 PMID：27454287 免费PMC文章。
  • 顺铂对肺癌干细胞肿瘤发生和转移的抑制作用。
    王仕、马仕、李旭、薛姿、张旭、范伟、聂毅、吴坤、陈旭、曹飞。 王S等。 Exp Lung Res.2014年10月；40(8):404-414. doi:10.3109/01902148.2014.938201。Epub 2014年8月25日。 Exp Lung Res.2014年。 PMID：25153512 免费PMC文章。
  • 乳腺癌干细胞中干细胞标记物缺乏相关性。
    Liu Y、Nenutil R、Appleyard MV、Murray K、Boylan M、Thompson AM、Coates PJ。 刘毅等。 英国癌症杂志。2014年4月15日；110(8):2063-71. doi:10.1038/bjc.2014.105。Epub 2014年2月27日。 英国癌症杂志。2014 PMID：24577057 免费PMC文章。
  • 分离和富集癌症干细胞的策略：良好的开端是成功的一半。
    段俊杰、邱伟、徐思林、王乙、叶旭Z、平YF、张X、卞旭伟、于世昌。 段俊杰等。 干细胞开发2013年8月15日；22(16):2221-39. doi:10.1089/scd.2012.0613。Epub 2013年5月9日。 干细胞开发，2013年。 PMID：23540661 免费PMC文章。 审查。
  • p63人类生殖的守护者。
    Amelio I、Grespi F、Annicchiarico-Petruzzelli M、Melino G。 Amelio I等人。 细胞周期。2012年12月15日；11(24):4545-51. doi:10.4161/cc.22819。Epub 2012年11月19日。 细胞周期。2012 PMID：23165243 免费PMC文章。 审查。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Turner N、Tutt A、Ashworth A。散发性癌症中“BRCAness”的特征。Nat Rev癌症。2004;4:814–819.-公共医学
    1. Lim E、Vaillant F、Wu D、Forrest NC、Pal B、Hart AH等。BRCA1突变携带者中异常管腔祖细胞作为基础肿瘤发生的候选靶人群。《自然医学》，2009年；15:907–913.-公共医学
    1. Holstege H、Joosse SA、van Oostrom CT、Nederlof PM、de Vries A、Jonkers J.BRCA1相关乳腺癌中蛋白调节型TP53突变的高发病率。2009年癌症研究；69:3625–3633.-公共医学
    1. Sorlie T、Tibshirani R、Parker J、Hastie T、Marron JS、Nobel A等。在独立基因表达数据集中重复观察乳腺肿瘤亚型。美国国家科学院院刊，2003年；100:8418–8423.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Kriege M、Seynaeve C、Meijers-Heijboer H、Collee JM、Menke-Pluymers MB、Bartels CC等。BRCA1和BRCA2突变携带者转移性乳腺癌一线化疗敏感性。临床肿瘤学杂志。2009;27:3764–3771.-公共医学

出版物类型