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.2010年10月;52(4):1431-42.
doi:10.1002/hep.23818。

肝脏发育过程中,富含肝转录因子调节靶向CUTL1的microRNA-122

附属公司

富含肝脏的转录因子在肝脏发育过程中调节靶向CUTL1的微小RNA-122

许慧等。 肝病学. 2010年10月.

摘要

MicroRNA-122(miR-122)是一种肝脏特异性MicroRNA,在胚胎发生期间在小鼠肝脏中特异性表达,因此有望参与肝脏发育。然而,miR-122在肝脏发育中的作用及其潜在机制尚不清楚。在这里,我们发现miR-122的表达与四种肝脏富集转录因子(LETF)密切相关,即肝细胞核因子(HNF)1α、HNF3β、HNF4α和CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)α,它们在发育中的小鼠胚胎肝脏和人肝细胞癌(HCC)细胞系中。相应地,启动子分析显示,这些LETF协同参与miR-122的转录调控,三个HNF作为转录激活子直接与miR-122启动子结合。利用荧光素酶报告系统,我们确定了一组参与增殖和分化调控的miR-122靶点。在这些靶点中,受抑制最显著的靶点是CUTL1,这是一种在包括肝细胞在内的多细胞谱系中指定最终分化的基因的转录阻遏物。我们发现,在小鼠肝脏发育过程中,CUTL1的表达在转录后水平上逐渐沉默。过表达和敲除研究均表明miR-122抑制了肝癌细胞株中CUTL1蛋白的表达。最后,我们发现HepG2细胞中miR-122的稳定恢复抑制细胞增殖并激活三个肝细胞功能基因的表达,包括胆固醇-7α羟化酶基因(CYP7A1),这是肝细胞中CUTL1的已知靶点。

结论:我们的研究提供了一个模型,其中miR-122作为LETFs的效应器发挥作用,并通过调节肝细胞增殖和分化之间的平衡,至少通过靶向CUTL1,促进肝脏发育。

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