High-throughput, pooled sequencing identifies mutations in NUBPL and FOXRED1 in human complex I deficiency

doi:10.1038/ng.659

比较研究

.2010年10月；42(10):851-8.

doi:10.1038/ng.659。 Epub 2010年9月5日。

高通量联合测序确定人类复合物I缺乏症中NUBPL和FOXRED1的突变

萨拉·卡尔沃¹, 埃琳娜·塔克, 艾莉森·康普顿, 丹尼斯·M·柯比, 加布里埃尔·克劳福德, 诺埃尔·P·伯特, 曼努埃尔·里瓦斯, 坎迪斯·吉杜奇, 达米安·布鲁诺, 奥尔加·A·戈德伯格, 米歇尔·雷德曼, 埃斯科·威尔特郡, Callum J Wilson公司, 大卫·阿特舒勒, 斯泰西·B·加布里埃尔, 马克·J·戴利, 大卫·R·托本, Vamsi K Mootha公司

附属公司

PMID： 20818383
预防性维修识别码：项目经理2977978
内政部： 10.1038/ng.659

比较研究

高通量联合测序确定人类复合物I缺乏症中NUBPL和FOXRED1的突变

萨拉·卡尔沃等。自然基因. 2010年10月.

.2010年10月；42(10):851-8.

doi:10.1038/ng.659。 Epub 2010年9月5日。

作者

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院人类基因研究中心。

PMID： 20818383
预防性维修识别码： 1977年7月
内政部： 10.1038/ng.659

摘要

鉴于涉及大量线粒体和核基因，发现线粒体呼吸链疾病的分子基础具有挑战性。我们报告了一种聚焦候选基因预测、高通量测序和实验验证的策略，以揭示线粒体复合物I紊乱的分子基础。我们从103例患者和42名健康对照组中创建了7个DNA库，然后对103个候选基因进行深度测序，以确定151个预测会影响蛋白质功能的罕见变异。我们通过验证性实验对60例未解决的病例中的13例进行了基因诊断，包括cDNA互补，以表明NUBPL和FOXRED1的突变可导致复杂I缺陷。我们的研究说明了大规模测序，结合功能预测和实验验证，如何用于识别个别病例中的因果突变。

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数字

图2
在混合测序发现屏幕中检测到的“可能有害”变体的定义。（a）高置信和低置信变异体的条形图，按预测的有害后果分类。（b）已知疾病相关剪接变异体的直方图，在HGMD中通过相对于最近剪接供体和剪接受体外显子的位置进行注释（黑色矩形）。虚线表示频率阈值，星号表示“可能有害”的拼接位置。（c）为训练数据显示的氨基酸保护分数直方图（44个对齐脊椎动物外显子中氨基酸相同的物种数量）：HGMD中注释为疾病相关的错义变体（红色曲线）或dbSNP128中出现的错义变异体（蓝色曲线）。虚线表示“可能有害”变体所需的最低保护。

图3
60名CI缺乏症患者，之前未经基因诊断，按每个基因检测到的“可能有害”变体类型进行分类。红色表示可能存在致病性变体的患者，蓝色表示存在显著性不确定变体（VUS）的患者，灰色表示没有“可能有害”变体的患者。方框中列出了每个患者中包含“可能有害”变体的基因。黑色三角形表示新的实验确定的基因诊断。^{a、 b条}指出受影响的兄弟姐妹对。

图4
*NUBPL公司*和*FOXRED1系列*患者成纤维细胞CI缺陷的cDNA修复。条形图显示CI活性，通过CIV活性标准化，在用野生型转导之前和之后在对照和患者成纤维细胞中测量*NUBPL-V5*mRNA（a）或野生型*FOXRED1-V5*信使核糖核酸（b）。条形图表示3个生物复制的平均值，误差条形图表示±1 s.e.m。星号表示p<0.01。代表性的油尺分析如下所示。

图5
94例非血缘患者的基因诊断，按潜在基因功能分组，明确、孤立的复合物I缺乏症。红色表示患者已确认基因诊断，灰色表示没有基因诊断。患者是具有代表性的队列，被选为103名患者序列中的所有无关个体。

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1. Distelmaier F等。线粒体复合物I缺乏：从细胞器功能障碍到临床疾病。大脑。2009;132:833–42.-公共医学
1. Janssen RJ、Nijtmans LG、van den Heuvel LP、Smeitink JA。线粒体复合体I：结构、功能和病理学。J继承元疾病。2006;29:499–515.-公共医学
1. Lazarou M、Thorburn DR、Ryan MT、McKenzie M.线粒体复合物I组装与疾病缺陷。Biochim生物物理学报。2009;1793:78–88.-公共医学
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