Increased natural killer cell cytotoxicity and NKp30 expression protects against hepatitis C virus infection in high-risk individuals and inhibits replication in vitro

doi:10.1002/hep.23896

.2010年11月；52(5):1581-9.

doi:10.1002/hep.23896。

增加的自然杀伤细胞细胞毒性和NKp30表达可保护高危人群免受丙型肝炎病毒感染，并抑制体外复制

露西·戈登·梅森¹, 安德烈亚·考克斯, 杰西卡·A·兰德尔, Linling Cheng（林林成）, 雨果·罗森

附属公司

PMID： 20812318
预防性维修识别码： PMC2967665型
内政部： 10.1002/庚23896

增加的自然杀伤细胞细胞毒性和NKp30表达可保护高危人群免受丙型肝炎病毒感染，并抑制体外复制

露西·戈登·梅森等。肝病学. 2010年11月.

.2010年11月；52(5):1581-9.

doi:10.1002/hep.23896。

作者

露西·戈登·梅森¹, 安德烈亚·考克斯, 杰西卡·A·兰德尔, 程琳玲, 雨果·罗森

附属

¹科罗拉多大学丹佛分校胃肠/肝病科医学系，科罗拉多州奥罗拉市，美国。

PMID： 20812318
预防性维修识别码：下午2967665
内政部： 10.1002/庚23896

摘要

CD56（pos）自然杀伤（NK）/天然T（NT）细胞是重要的先天效应物，为抵御病毒感染提供第一道防线。NK活性增强已被证明可以保护人体免受免疫缺陷病毒-1感染。然而，这些先天效应器在预防或发展丙型肝炎病毒（HCV）感染方面所起的作用尚不清楚。我们对11名注射吸毒者（IDU）中的CD56（pos）人群进行了特征分析，这些吸毒者尽管反复接触HCV，但仍未感染。将接触但未感染（EU）个体的NK谱与从14名接触并随后感染（EI）的注射吸毒者和未接触正常对照者（n=8）收集的感染前样本（HCV血清转换前中位数为90天）进行比较。CD56（pos）人群的流式细胞术分析表明，与EI患者相比，EU患者的CD56（低）成熟NK细胞比例更高（P=0.0011）。EUs中珠状分离的NK（纯度>90%）对NK敏感细胞株K562的白细胞介素-2（IL-2）诱导的细胞溶解活性显著高于其，效应靶比为10:1（P<0.0001）。NKp30是一种参与NK激活的天然细胞毒性受体，相对于受感染者，在EU的NK/NT细胞上最高。使用JFH-1感染系统，我们证明NKp30（高）细胞在缺乏外源性刺激的情况下显著减少肝细胞的感染。

结论：EU中的CD56（pos）人群富含效应物NK，其表现出增强的IL-2诱导的细胞溶解活性和较高水平的天然细胞毒性受体NKp30激活受体。此外，NKp30（高）细胞在预防Huh-7.5细胞感染方面比NKp40（低/阴性）细胞更有效。这些数据支持这样一种假设，即在感染的早期阶段，NK细胞有助于体内抗-HCV防御，为HCV获得提供先天性保护。

PubMed免责声明

数字

**图1。CD56型^{销售时点情报系统}注射吸毒人群感染前NK细胞水平**
流式细胞术分析表明，HCV暴露不会导致总CD56发生改变^{销售时点情报系统}淋巴细胞水平(A类). 然而，淋巴细胞亚群在整个CD56中的分布^{销售时点情报系统}患者组的人群发生了改变，随后感染，CD56水平降低^低的成熟效应NK细胞与未感染的NK细胞的比较(B类). 面板C中显示的流量图表明，总CD56^{销售时点情报系统}根据CD3的表达，细胞可分为NK和NT细胞亚群。NK细胞亚群的进一步特征是CD56表达的强度。

**图2。NK细胞的细胞毒性和细胞因子产生**
NK细胞是从HCV接触者的外周血样本（纯度>90%）中分离出来的，这些人随后感染了HCV（n=12）或保持未感染状态（n=11），而正常未接触HCV的对照组（n=5）。如材料和方法所述，使用基于流式细胞术的分析评估自然细胞毒性（未添加外源性细胞因子）和淋巴因子激活的杀伤活性（LAK，IL-2诱导）。与未感染和未暴露对照组的受试者相比，从随后感染的患者中分离出的NK细胞对NK敏感细胞系K562的LAK活性降低，效应物与靶细胞的比率为10:1（A）。经PMA和离子霉素刺激后，通过细胞内流动染色测定NK细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）在所有组中相似（B）。未刺激NKs（IFN-γ阳性<0.05%）、暴露感染者（9.1%）和暴露未感染者（20.9%）的代表性流式细胞术直方图显示(C类).

**图3。CD56型^{销售时点情报系统}NK/NT细胞表型**
对参与NK/NT细胞的细胞溶解功能的一系列NK受体在门控NK和NT细胞上进行表型分析。在未感染的患者组中，自然细胞毒性受体（NCR）NKp30在NK和NT细胞群中均增加(A类). 另一NCR NKp44的表达在患者组之间没有差异；尽管在随后感染的患者中观察到NT细胞上NKp44表达降低的趋势（p=0.0724）(B类). 在同一患者组中，TRAIL在NT细胞上显著下调，但在NK细胞上正常(C类). 整个暴露队列中LAK活性与NK受体表达的相关性表明，NK细胞上NKp30的表达仅与LAK活性有关，而与其他NK受体的表达无关(D类). NK细胞NKp30表达的典型流式细胞仪直方图(E类).

**图4。纳克30^高的NK细胞保护Huh 7.5细胞免受HCV感染**
胡7.5 JFH-1在体外感染系统用于比较NKp30的能力^低/负和NKp30^高的NK细胞亚群减轻HCV对肝细胞的感染。根据材料和方法一节的描述，在试验中使用了四名正常供体的NK细胞。A组显示，在MOI=0.003时感染Huh 7.5细胞会导致5天后的强烈感染，添加非刺激性NK会导致感染的适度减少，添加IL-2刺激性NKs只会导致最小感染。使用一级抗核抗体（Pierce，Rockford，IL）进行免疫荧光染色，然后使用AF-488标记的二级抗体（Molecular Probes，Eugene，OR）进行检测。B组显示了四名患者的定量PCR结果。对于每个受试者，表达高水平NKp30的非刺激NK（黑条）在预防Huh 7.5细胞感染方面比NKp40更有效^低/负对应项（组合数据p=0.0361）。IL-2刺激NK细胞克服了NKp30（白色条）的缺乏。

**图5。IL-2增强NKp30表达，并与穿孔素表达和脱颗粒相关**
从四名正常对照受试者中分离出NK细胞。纳克30^高的与NKp30相比，NK细胞表现出相对增加的脱颗粒作用^低的短期刺激后的对应物（A）。静止的NK被染色以检测细胞内穿孔素。NKp30^高的NK细胞的穿孔素水平高于NKp30^低的副本（B）。显示静息NKp30穿孔素染色的代表性血流直方图^高/低NK细胞（C）。白细胞介素-2上调NK细胞NKp30的表达，这表明白细胞介导的IL-2刺激在介导Huh 7.5 JFH-1细胞保护中克服NKp40表达不足的潜在机制*在体外*感染系统（D）。

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[9] Biron CA。病毒感染的初始和先天反应——免疫或疾病的模式设定。当前操作微生物。1999;2:374–381.-公共医学

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